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顎骨の骨性異形成症を主要症状の一つとする顎骨骨幹異形成症（GDD）は、TMEM16E/ANO5の変異を原因とする常染色体優性の遺伝性骨系統疾患である。10回膜貫通分子であるTMEM16Eのヘテロ変異が、稀な骨系統疾患であるGDDを発症させるとされてきたが、その発症機構はいまだ解明されていない。
本研究では、TMEM16E遺伝子は歯根膜細胞において高い発現を示すというこれまでの報告から、歯根膜あるいはセメント芽細胞の分化過程において重要な機能を果たしていると考え、TMEM16Eを切り口として顎骨に生じる硬組織形成線維性病変発症・病態のメカニズムの解明を目指した。
TMEM16Eの罹患者特異的な変異は細胞外ループ領域に存在することが多く、変異アレル産物の立体構造の変化が疾患の発症を制御する可能性が考えられた。これまで、TMEM16E関連遺伝性疾患発症の分子メカニズムを解明する手がかりとして、申請者ら研究グループは、TMEM16E遺伝子に認められるGDD型ミスセンス変異がTMEM16E異常タンパクを産生、蓄積することで骨系統疾患（GDD)を発症させるという仮説のもとに、疾患モデルマウスとしてTMEM16Eノックインマウスの繁殖・系統維持および表現型解析を継続して進め、疾患モデルの確立に努めてきた。しかしながら、GDDミスセンス変異型TMEM16Eノックインマウスは個体サイズが大きくなるが早期に男性不妊の傾向が認められ、系統維持に努めているが、研究最終年度の段階までに作製した動物モデルではGDDの臨床症状の再現まで至らなかった。今後、GDD発症機構の解明のためには新たなストラテジーで研究を続ける必要がある。
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