静止期癌細胞モデルから迫る癌転移再発機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K10360
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 神力 悟 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00583048)
• 研究分担者: 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849) ; 植田 光晴 熊本大学, 病院, 教授 (60452885)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 転移・再発 / 循環腫瘍細胞 / メカノバイオロジー / 休眠播種癌細胞

研究実績の概要

本研究は、休眠癌細胞の特性を理解し、転移・再発のメカニズムの解明と治療法の開発を目的として開始した。
マウス担癌モデルで遠隔臓器において休眠を示す、ヒト頭頚部扁平上皮癌（HNSCC）細胞株をDNAバーコーディング法にて追跡した。その結果、昨年度は血中の流体剪断応力（FSS）に適応可能なCTCクラスターを効率に形成する単一クローンを同定した。さらなる解析の結果、FSS下で安定細胞間接着の維持が可能な特有の細胞集団は一定の割合で存在すること、それらはマウス血中で高率にCTCクラスターを形成し、遠隔臓器を占拠することを実証した。接着細胞相互のアクトミオシン制御がFSS下での細胞間接着維持に重要であることに加え、このアクトミオシン制御はRhoファミリーのRac1活性依存的であることが明らかとなった。一方、同じRhoファミリーのRockの活性阻害では、細胞間接着の安定性に明らかな変化は認められなかった。一連の結果から、メカノセンシティビティに基づく転移過程におけるクローン選択機構が存在する可能性が示された。この成果は英語原著論文として投稿し採択された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していた、静止期癌細胞株の特性解析に比べ、休眠癌マウスモデルでの検討が予想以上の進展を見せた。そして、一連の結果から、転移過程におけるクローン選択に癌細胞自身の力覚応答が寄与していることを報告した。

今後の研究の推進方策

来年度以降は、論文としてまとめた内容をさらに発展させる。特に、機械的力に応じたRac1依存的な細胞間接着の安定化を誘導するトリガーの同定に努める。また、なぜCTCクラスターがFSS下でアノイキス耐性を示すのかについて検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Colonization of distant organs by tumor cells generating circulating homotypic clusters adaptive to fluid shear stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeshiro M, Shinriki S, Liu R, Nakachi Y, Komohara Y, Fujiwara Y, Ohtsubo K, Yoshida R, Iwamoto K, Nakayama H, Matsui H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 6150
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85743-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-organ failure with abnormal receptor metabolism in mice mimicking Samd9/9L syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Kanai A, Nakamura M, Okuda H, Yokoyama A, Shinriki S, Matsui H, Inaba T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 131 ページ: e140147
  • DOI: 10.1172/JCI140147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma growth differentiation factor 15: a novel tool to detect early changes of hereditary transthyretin amyloidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Misumi Y, Masuda T, Takashio S, Tasaki M, Matsushita H, Ueda A, Inoue Y, Nomura T, Nakajima M, Yamashita T, Shinriki S, Matsui H, Tsujita K, Ando Y, Ueda M.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 8 ページ: 1178-1185
  • DOI: 10.1002/ehf2.13176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel dot-blot assay for detection of vascular Notch3 aggregates in patients with CADASIL (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Y, Ueda M, Ueda A, Shinriki S, Nagatoshi A, Isoguchi A, Okada M, Tasaki M, Nomura T, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 415 ページ: 116931
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116931
  • 査読あり
• [学会発表] 造血器腫瘍関連因子DDX41による翻訳制御とDNA損傷応答制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 平山真弓，Saruul Tungalag，田中美優，金井昭教，長町安希子，稲葉俊哉，松井啓隆.
  • 学会等名: 第25回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 高度メカノセンシティブ癌細胞の血中ホモティピッククラスター形成を介した遠隔臓器への生着 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 松井啓隆.
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 高度メカノセンシティブ腫瘍細胞は安定な循環ホモクラスター形成を介して遠隔臓器に定着する (2020)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, 松井啓隆.
  • 学会等名: 第60回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] Loss of DDX41 function induces translational alteration and DNA damage (2020)
  • 著者名/発表者名: 神力悟, トンガラグ・サロール, 平山真弓, 金井昭教, 長町安希子, 稲葉俊哉, 松井啓隆.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会