エキソソームデリバリーsiRNAを用いた頭蓋骨縫合癒合症の治療法開発基盤構築

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K10400
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小林 起穂 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20596233)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 頭蓋骨縫合癒合症 / Apert症候群

研究実績の概要

骨同士を結合する線維性組織である縫合は、頭蓋顎顔面骨格成長の場として重要な役割を果たす。成長期において頭蓋骨骨断端に骨添加と同時に、脳の成長に応じて骨表面における骨吸収・骨形成があいまって、頭蓋内容積を増大させるように頭蓋骨は外側へと位置を変化させる。胎生期を含め成長期以前の早期に、縫合部の早期癒合を発症する頭蓋骨縫合早期癒合症（craniosynostosis、以下Cs）患者においては、これら機能は著しく阻害され、骨格性下顎前突、開咬、重度の叢生等の発症が惹起される。このように、Csの病態は矯正歯科臨床と深く関わり、当該疾患患者に対する歯科矯正治療には健康保険が適用されているが、これら患者の形態・機能・審美の改善には外科的矯正治療が必要となる場合も多く、非侵襲的かつ病態成立機構に根ざした治療法の確立が世界的に強く期待されている
生体内のあらゆる細胞が分泌し血中を循環するナノ分泌顆粒をエクソソームと呼ぶ。癌をはじめとする様々な疾患のバイオマーカーとして注目を集める一方、生体に備わった分子輸送機構であり、新規ドラッグデリバリーシステム（DDS）の候補とされている。様々な核酸医薬のなかでも、低分子干渉RNA（siRNA）は標的配列に高い特異性を示すが、生体内での安定性が低く創薬研究が進まなかったが、2018年に世界初のPEGリポソーム輸送型siRNA医薬品が米国FDAで承認された。一方、頭蓋骨縫合癒合症を主徴とするアペール症候群は、FGFR2の機能獲得型点突然変異によるアミノ酸置換により発症する。本研究は、アペール症候群モデルマウス点変異特異的siRNAをエクソソームにより輸送し、マウス頭蓋顎顔面縫合発生に対する影響をin vitroおよびin vivoにて解析することを目的とした。得られる結果は、広く先天性疾患を対象としたsiRNA創薬の発展へと波及することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Three-dimensional analysis of the palatal morphology in growing patients with Apert syndrome and Crouzon syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogura, K. Kobayashi, Y. Hikita, R. Tsuji, M. Moriyama, K.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: なし
  • DOI: 10.1111/cga.12470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression pattern of transcriptional enhanced associate domain family member 1 (Tead1) in developing mouse molar tooth (2021)
  • 著者名/発表者名: Niki, Y. Kobayashi, Y. Moriyama, K.
  • 雑誌名: Gene Expr Patterns 巻: 40 ページ: 119182
  • DOI: 10.1016/j.gep.2021.119182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mkx regulates the orthodontic tooth movement via osteoclast induction (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T. Kurimoto, R. Chiba, T. Matsushima, T. Nakamichi, R. Tsutsumi, H. Takada, K. Yagasaki, L. Kato, T. Shishido, K. Kobayashi, Y. Matsumoto, T. Moriyama, K. Asahara, H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 39 ページ: 780-786
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01233-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrantly activated Wnt/β-catenin pathway co-receptors LRP5 and LRP6 regulate osteoblast differentiation in the developing coronal sutures of an Apert syndrome (Fgfr2(S252W) (/+) ) mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Min Swe, N. M. Kobayashi, Y. Kamimoto, H. Moriyama, K.
  • 雑誌名: Dev Dyn 巻: 250 ページ: 465-476
  • DOI: 10.1002/dvdy.239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Craniofacial, oral, and cervical morphological characteristics in Japanese patients with Apert syndrome or Crouzon syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, Y. Ogura, K. Hikita, R. Tsuji, M. Moriyama, K.
  • 雑誌名: Eur J Orthod 巻: 43 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1093/ejo/cjaa015
  • 査読あり
• [学会発表] Expression pattern of transcriptional enhanced associate domain family member 1 in the developing mouse molar tooth (2021)
  • 著者名/発表者名: Niki Y, Kobayashi Y, Moriyama K
  • 学会等名: EOS 2021 Annual Virtual Conference
  • 国際学会
• [学会発表] "メカニカルストレスによる歯槽骨リモデリングに及ぼす転写制御因子Mohawk homeobox の作用 Effects of the transcription factor Mohawk homebox on alveolar bone remodeling induced by mechanical stress" (2021)
  • 著者名/発表者名: "宮崎貴行、栗本遼太、松本力、小林起穂、浅原弘嗣、森山啓司 Miyazaki T, Kurimoto R, Matsumoto T, Kobayashi Y, Asahara H, Moriyama K"
  • 学会等名: "第80回日本矯正歯科学会学術大会＆第5回国際会議 The 80th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society & The 5th International Congress"
• [学会発表] "BWS患者に対する舌縮小術が気道および舌に与える影響：側面頭部X線規格写真を用いた検討 Effects of tongue reduction on the upper airway and tongue of BWS patients " (2021)
  • 著者名/発表者名: "高橋義充、上園将慶、荒井英絵、鈴木彩子、吉澤英之、舩橋健太、小林起穂、森山啓司 Takahashi Y, Uezono M, Arai H, Suzuki A, Yoshizawa H, Funahashi K, Kobayashi Y, Moriyama K "
  • 学会等名: "第80回日本矯正歯科学会学術大会＆第5回国際会議 The 80th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society & The 5th International Congress"
• [学会発表] Sod3 regulates periodontal tissue remodeling through ROS modulation during orthodontic tooth movement of rat molars (2021)
  • 著者名/発表者名: Jindarojanakul P, Kobayashi Y, Kamimoto H, Satraha S, Moriyama K
  • 学会等名: "第80回日本矯正歯科学会学術大会＆第5回国際会議 The 80th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society & The 5th International Congress"