| 研究課題/領域番号 |
19K11362
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
落石 知世 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (30356729)
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| 研究分担者 |
清末 和之 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (50356903)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / オリゴマー / トランスジェニックマウス / 習慣的運動 / GFP / シナプス / 行動解析 |
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| 研究実績の概要 |
ヒトは加齢とともに記憶力や学習効率が低下するが、運動によって高齢者の認知機能が改善されることはよく知られている。アルツバイマー病（AD）患者でもこれは例外ではないことから、薬によるAD治療法が未だに確立しない中、習慣的な運動は新たな治療的介入の一環として注目を集めている。ADにおいてシナプス機能の低下はアミロイドβタンパク質（Aβ）のオリゴマーによって引き起こされることが示唆されている。
本研究ではAβにGFPを融合することによりAβオリゴマーのみを形成する、Aβ-GFP融合タンパク質を用いて、生きた神経細胞内でAβ動態を可視化できる新規ADモデルマウス(Aβ-GFPマウス)を使用した。このモデルマウスは、老人斑は形成されず、神経原繊維変化や脳萎縮も起こらないが、老化とともにタウのリン酸化が亢進し、生後２か月齢で既に海馬の長期増強（LTP）が抑制され、スパインの数が減少し、記憶障害を呈することから、AD発症初期にAβオリゴマーに起因して起こる様々な神経活動の変化を捉えることが可能である。Aβ-GFPマウスに回転かごによる自発的な運動を負荷すると、認知機能障害が改善された。そこで本研究では、運動負荷後の海馬神経細胞のメタボローム解析を行うとともに、Aβオリゴマーと相互作用するタンパク質をより直接的に解析するため、 GFPを利用して免疫沈降を行い、Aβ-GFP融合タンパク質と相互作用する可能性のあるタンパク質を質量分析法にて網羅的に調べた。本年度は質量分析で得られた結果をさらに詳細に解析し、特にシナプス領域でAβオリゴマーと直接結合するタンパク質を中心に解析するとともに、過去に得られていたDNAアレイによる結果と照らし合わせ、ドーパミン受容体が運動負荷による認知機能改善に関与する可能性を見出した。
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