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本研究の目的は、副腎皮質から産生分泌されるステロイドホルモンである糖質コルチコイド（Glucocorticoid: GC）の老化促進の役割を解明することである。
これまでに、高齢マウスではGC分泌の日内変動がほぼ消失し、一日を通じて一番高くなるはずの夜並みの高い状態が続くことが明らかになった。本研究では、老化マウスの副腎皮質におけるGC産生メカニズムを解析し、また高GCによる全身老化への影響を検討した。昨年度までに、高齢 (OM) vs. 若いマウス (YM) 群の、また高脂肪食負荷により老化促進させたマウス(HFDM) vs. 通常食マウス（NM）群の、副腎皮質のGC産生を担う束状帯の比較解析（遺伝子発現解析及び蛍光免疫組織学的解析）を行った。その結果、OMおよびHFDMでは、副腎皮質束状帯に蓄積した老化細胞において、何らかの機序により、ステロイド産生における最も重要な因子であるSF1の発現が誘導され、ステロイド産生および分泌が誘導されることが示唆された。老化細胞除去薬（セノリテイック薬）による効果を検討し、老化細胞の減少に伴い、高GCの改善が認められた。今年度はさらにその分子メカニズムを掘り下げ、主な細胞老化関連分泌形質（SASP）因子であるIL1β発現が上昇することに注目し、IL1βの作用を中和抗体投与により阻害することで、GCの日内変動が回復することを明らかにした。すなわち、高齢マウスでは、副腎皮質束状帯に蓄積した老化細胞が分泌する炎症性サイトカインIL1βが、周囲の副腎皮質細胞へ作用して、SF1発現を誘導し、GC分泌を促進することが示された。以上により、老化マウスにおけるGC分泌撹乱のメカニズムの一端は明らかになったが、加齢によるGC分泌撹乱が、個体の老化へ及ぼす影響については、未解明な状態である。今後明らかにしていく予定である。
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