| 研究課題/領域番号 |
19K11692
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
高山 房子 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (10236367)
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| 研究分担者 |
合葉 哲也 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (00231754)
古田 和幸 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (50644936)
檜垣 和孝 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60284080)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | インフラマソーム / 酸化ストレス / 自己炎症 / 偏栄養 / ミトコンドリア / ALKBH / NAFLD/NASH / RNAエピジェネティックス |
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| 研究実績の概要 |
肝臓は栄養代謝および生体構成分子合成の首座臓器であり、過剰(偏)栄養に慢性的に曝される食習慣などによる機能破綻がメタボリックシンドローム疾病の発症進展の重大要因として研究を進めた。
脂肪性変性肝疾患 (肝細胞内に中性脂肪の過剰蓄積を呈する) が、高脂肪・高糖含有食の摂取習慣 (偏栄養) という栄養ストレスにより惹起される機転について、後生的な遺伝子修飾機構RNAエピジェネティクス (RNAメチル化修飾) と肝ミトコンドリア代謝ストレスおよび自己炎症反応の作動原理に着目して解明を図った。
具体的には、肝発現型メタボリックシンドローム疾患である非アルコール性の脂肪肝/脂肪性肝炎 (NAFLD/NASH) 病態を偏栄養 (高脂肪・高糖含有) 食をラットに与え作製した。NAFLD/NASH病態ラット肝組織における、トランスアミナーゼ活性、α-ケトグルタル酸や鉄の量的変化を明らかにした。これらが補助基質と補因子になるALKBHファミリー分子やN6-メチルアデニン (m6A) の量的変化から、栄養ストレスがRNAメチル化修飾/RNAエピジェネティクス変調を誘発することを明らかにした。本研究で明らかにした偏栄養負荷によるALKBHファミリー分子変化は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の変化、インフラマソーム構成蛋白発現およびインフラマソーム複合体形成の変化に繋がり、NAFLD/NASH病態における、肝ミトコンドリア栄養エネルギー代謝破綻や肝ミトコンドリア酸化ストレス亢進や自己炎症を惹起する可能性を捉えた。
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