| 研究実績の概要 |
2型糖尿病の疾患関連遺伝子バリアントは多数報告されている。本研究は、イヌイット集団において2型糖尿病の発症リスクが高いTBC1D4遺伝子バリアントに注目し、その遺伝子バリアントを持つ日本人の臨床像を明らかにすること、ショウジョウバエを用いてTBC1D4 の分子機構を明らかにすることを目的に行った。
当科がフォローする日本人1家系ならびに日本人のバイオバンク（東北メディカル・メガバンク機構：ToMMo)から試料を分譲された5名を対象に、まず遺伝子型を確認した。ToMMoからの症例はいずれも、TBC1D4の該当バリアントのヘテロ接合体であった。当科の家系では糖尿病発症者はいなかった。ToMMoから情報が得られた4名(20歳代1名、60歳代3名)についても糖尿病の発症者は調査時点ではおらず、日本人における糖尿病との関連は現時点では明らかではなかった。
TBC1D4の分子機能と病態との関係をショウジョウバエモデルで解明することを目的とし、ショウジョウバエオルソログ遺伝子であるpollux（plx）遺伝子に着目し、plx突然変異、plx過剰発現やヒトR684X様の変異分子（C末欠損型）の影響を個体ならびに細胞レベルで解析を行なった。plxはショウジョウバエの幼虫と成虫の脳・神経系と骨格筋で顕著に発現すること、plx変異は脳・神経系と骨格筋の発生ならびにそれらの組織におけるグリコーゲンならびに脂肪の貯蔵に顕著な影響を与えないことを明らかにした。さらに、Plxにより細胞膜移行が調節されることが予想される、ショウジョウバエのグルコーストランスポーター(Glut1)ならびにトレハローストランスポーター(Tret1)に対するPlxの影響を解析したところ、限定的ではあるが野生型とC末欠損型Plxの発現はともにGlut, Tretの細胞内局在に影響を与えることを示唆する結果を得た。
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