老化血管内皮細胞由来因子を介した心血管系細胞間ネットワーク機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K11759
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 佐々木 紀彦 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80639063)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 内皮細胞 / 老化 / へパラン硫酸脱硫酸化酵素 / 平滑筋細胞 / 形質転換 / ガングリオシド

研究実績の概要

本研究では、老化に伴う心血管病の発症から重症化に至る過程での心血管系の細胞間ネットワーク機構の解明を目指す。そのために、血管内皮細胞の老化に伴って増加する糖鎖関連分泌因子であるへパラン硫酸脱硫酸化酵素の作用機序について明らかにすることを目的としている。まず、autocrine/paracrineな内皮細胞への作用として、細胞老化には関与しないことを見出した。In vivoでの発現について検討した結果、へパラン硫酸脱硫酸化酵素2が老齢マウスの大動脈血管内皮および心臓の血管内皮に高発現しており、さらに血中レベルでも老齢マウスで増加していることを見出した。In vivoでの解析を進めるため、へパラン硫酸脱硫酸化酵素2の血管内皮特異的ノックアウトマウスの作成を進めた。へパラン硫酸脱硫酸化酵素2のFloxマウスの作成は完了した。現在、Tie2-Creマウスとの掛け合わせを行なっており、今後、へパラン硫酸脱硫酸化酵素2のin vivoでの解析を進める予定である。さらにへパラン硫酸脱硫酸化酵素2の作用する対象として、血管平滑筋細胞に焦点を絞り、検討を行なった。平滑筋細胞の形質転換（分化、脱分化）において、脱分化時に糖脂質の１群であるガングリオシドの主要な成分の割合が増加することを見出した。平滑筋細胞の形質転換過程で働くシグナルの制御に老化内皮細胞由来のへパラン硫酸脱硫酸化酵素2が作用しうるか今後検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-β1 increases cellular invasion of colorectal neuroendocrine carcinoma cell line through partial epithelial-mesenchymal transition (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Norihiko、Shinji Seiichi、Shichi Yuuki、Ishiwata Toshiyuki、Arai Tomio、Yamada Takeshi、Takahashi Goro、Ohta Ryo、Sonoda Hiromichi、Matsuda Akihisa、Iwai Takuma、Takeda Kohki、Yonaga Kazuhide、Ueda Koji、Kuriyama Sho、Miyasaka Toshimitsu、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 30 ページ: 101239～101239
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel anorectal melanoma cell line derived from primary human rectal tumor (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinji Seiichi、Shichi Yuuki、Yamada Takeshi、Takahashi Goro、Ohta Ryo、Sonoda Hiromichi、Matsuda Akihisa、Yonaga Kazuhide、Iwai Takuma、Takeda Kohki、Ueda Koji、Kuriyama Sho、Miyasaka Toshimitsu、Ueda Yoshibumi、Sasaki Norihiko、Takahashi Kimimasa、Ohashi Ryuji、Ishiwata Toshiyuki、Arai Tomio、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Nippon Medical School 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2022_89-402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell Surface and Functional Features of Cortical Bone Stem Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Norihiko、Itakura Yoko、Mohsin Sadia、Ishigami Tomoaki、Kubo Hajime、Chiba Yumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 11849～11849
  • DOI: 10.3390/ijms222111849
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycan characteristics of human heart constituent cells maintaining organ function: relatively stable glycan profiles in cellular senescence (2021)
  • 著者名/発表者名: Itakura Yoko、Sasaki Norihiko、Toyoda Masashi
  • 雑誌名: Biogerontology 巻: 22 ページ: 623～637
  • DOI: 10.1007/s10522-021-09940-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gangliosides as Signaling Regulators in Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Norihiko、Toyoda Masashi、Ishiwata Toshiyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 5076～5076
  • DOI: 10.3390/ijms22105076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト血管平滑筋細胞の形質転換とガングリオシド (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木紀彦、平野和巳、志智優樹、板倉陽子、石渡俊行、豊田雅士
  • 学会等名: CVMW2021「第29回日本血管生物医学会学術集会（JVBMO）
• [学会発表] 心臓構成細胞における細胞老化と糖鎖特異性に関する基礎的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 板倉陽子、佐々木紀彦、豊田雅士
  • 学会等名: CVMW2021「第29回日本血管生物医学会学術集会（JVBMO）
• [学会発表] レクチンマイクロアレイ法を用いたマウス心臓の加齢に伴う糖鎖変化と局在に関する比較解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 板倉陽子、佐々木紀彦、豊田雅士
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Morphofunctional features and drug sensitivities of pancreatic ductal adenocarcinoma cells in three-dimensional cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Shichi, Fuuka Minami, Norihiko Sasaki, Fujiya Gomi, Masaki Michishita, Kozo Ohkusu-Tsukada, Masashi Toyoda, Kimimasa Takahashi, Toshiyuki Ishiwata
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TGF-beta1 induces epithelial-mesenchymal transition in the human colorectal neuroendocrine carcinoma cell line SS-2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Shinji, Norihiko Sasaki, Takeshi Yamada, Akihisa Matsuda, Ryo Ohta, Hiromichi Sonoda, Kazuhide Yonaga, Goro Takahashi, Takuma Iwai, Kohki Takeda, Koji Ueda, Sho Kuriyama, Toshimitsu Miyasaka, Fujiya Gomi, Toshiyuki Ishiwata, Hiroshi Yoshida
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Effects of polyvinyl alcohol on the pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines in 2D and 3D cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiya Gomi, Norihiko Sasaki, Yuuki Shichi Seiichi Shinji, Fumio Hasegawa, Kimimasa Takahashi, Masashi Toyoda, Toshiyuki Ishiwata
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Cellular senescence is additively induced in pancreatic cancer cell by FGFR4 inhibitor BLU9931 (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Sasaki, Fujiya Gomi, Hisashi Yoshimura, Masami Yamamoto, Yoko Matsuda, Masaki Michishita, Hitoshi Hatakeyama, Yoichi Kawano, Yoko Itakura, Masashi Toyoda, Murray Korc, Toshiyuki Ishiwata
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FGFR4シグナル抑制による膵癌の老化誘導と、老化細胞死誘導薬の有効性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木紀彦, 五味不二也, 吉村久志, 山本昌美, 松田陽子, 道下正貴, 畠山仁, 川野陽一, 板倉陽子, 豊田雅士, マレーコーク, 石渡俊行
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 2次元培養と3次元培養による膵癌培養細胞株の形態・機能変化と薬剤感受性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石渡 俊行, 南 風花, 佐々木 紀彦, 志智 優樹, 五味 不二也, 道下 正貴, 豊田 雅士
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] Polyvinyl alcoholは膵癌細胞の遊走、浸潤、sphere形成能を増加させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 五味 不二也, 佐々木 紀彦, 志智 優樹, 南 風花, 進士 誠一, 豊田 雅士, 石渡 俊行
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] FGFR4 inhibitor BLU9931 additively induces cellular senescence in pancreatic cancer cell for senolytic therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Sasaki, Fujiya Gomi, Hisashi Yoshimura, Masami Yamamoto, Yoko Matsuda, Masaki Michishita, Hitoshi Hatakeyama, Yoichi Kawano, Yoko Itakura, Masashi Toyoda, Murray Korc, Toshiyuki Ishiwata
  • 学会等名: The American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 新規消化管神経内分泌腫瘍細胞株の性状解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進士誠一、山田岳史、松田明久、太田竜、園田寛道、高橋吾郎、岩井拓磨、武田幸樹、上田康二、栗山翔、宮坂俊光、佐々木紀彦、石渡俊行、吉田寛
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [図書] “細胞老化と糖鎖”, 基礎老化研究誌 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木紀彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日本基礎老化学会
• [図書] 病理アトラス 老化と糖鎖研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木紀彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 別冊BIO Clinica (北隆館)