基質としてのプリン体がもたらす健康障害の本態

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K11784
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 櫛山 暁史 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30435820)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: キサンチンオキシダーゼ

研究実績の概要

新型コロナウイルス感染症対策で大学への立ち入り禁止や学生の立ち入り禁止などのため研究の進行には半年以上の支障があり、動物実験はほぼ不可能となった。
そこで、細胞を用いた予備的検討を当初予定よりも詳細に行い、XOR阻害剤およびXORのsiRNAによる発現抑制を用い、マクロファージ様細胞系列であるJ774.1細胞における糖代謝・脂質代謝・エネルギー産生に関連する遺伝子の発現変動を検討した。その結果、XORの活性低下に伴い脂質の取り込みに関連する遺伝子の発現抑制を認めた。
また、細胞内のATP/ADP/AMPの比率の変化を、アデニルプリンのエテノ化反応を用いてHPLCで検討を行った。また、脂質代謝に関連するAMPKの活性化についても検討を行い、XORの阻害によりATP/AMPは比率が大幅に低下しAMPKが活性化されることを見出した。これらの検討結果については第141回日本薬学会年会のシンポジウムとして一部を発表することができた。
また、予定からは遅れたがペプチドワクチンの投与実験を実施した。ペプチドワクチンの検討結果については今後の特許申請も関与し、まだ解析の全容も明らかではないが、肝脂肪量への効果を認め、ペプチドワクチンによる作用を認めている。本実験を次年度にかけて進めて行く予定である。また、マクロファージXORKOマウスについても同様の検討を開始しており、併せて解析を次年度に行うべく準備を進めている。本研究の進行によってプリン代謝の生活習慣病における直接的な関与を示すことが出来ると考えている。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

新型コロナウイルス感染症対策で大学への立ち入り禁止や学生の立ち入り禁止などのため研究の進行には半年以上の支障があり、動物実験はほぼ不可能となった。

今後の研究の推進方策

XORペプチドワクチンを用いた実験は遅れながらも実施にこぎつけており、サンプル化できたものもある。したがって次年度に精力的に進めることである程度計画の遅れを取り戻せるはずである。

次年度使用額が生じた理由

予定していた動物実験がコロナ禍で半年ほど遅れたため、サンプル作成のみで終了している。結果として動物の購入費以外の支出が予定より極めて少なくなった。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 interacts with adipose triglyceride lipase and negatively controls both its expression and lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Okumura Mizuki、Ishii Tetsuhiro、Kanamoto Mayu、Naito Miki、Nakanishi Mikako、Aoyama Shunya、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 115 ページ: 154459～154459
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 interacts with adipose triglyceride lipase and negatively controls both its expression and lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Yamamotoya T, Okumura M, Ishii T, Kanamoto M, Naito M, Nakanishi M, Aoyama S, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Asano T.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 115 ページ: 154459
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154459.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carnosic Acid and Carnosol Activate AMPK, Suppress Expressions of Gluconeogenic and Lipogenic Genes, and Inhibit Proliferation of HepG2 Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasei S, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ohata Y, Itoga S, Nonaka Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 ページ: 4040
  • DOI: 10.3390/ijms22084040.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative sonographic assessment of quadriceps muscle thickness for fall injury prediction in patients undergoing maintenance hemodialysis: an observational cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sai A, Tanaka K, Ohashi Y, Kushiyama A, Tanaka Y, Motonishi S, Sakai K, Hara S, Ozawa T.
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 22 ページ: 191
  • DOI: 10.1186/s12882-021-02347-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparisons between dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and other classes of hypoglycemic drugs using two distinct biomarkers of pancreatic beta-cell function: A meta-analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Shibasaki Misa、Echizen Hirotoshi、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e236603
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of postprandial hyperglycemia at clinic visits on the incidence of retinopathy in patients with type 2 diabetes: An analysis using real-world long-term follow-up data (2020)
  • 著者名/発表者名: Takao T, Takahashi K, Yoshida Y, Kushiyama A, Onishi Y, Tahara T, Shimmei A, Kikuchi T, Suka M, Yanagisawa H, Iwamoto Y, Kasuga M.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 11 ページ: 930-937
  • DOI: 10.1111/jdi.13194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 代謝に依存した生活習慣病における血管障害 (2021)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Luseogliflozinの治療におけるQOLの変化に関する検討（ルセフィQOL研究）第2報 (2021)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史 朝長 修 五十川 陽洋 西村 秀樹 長坂 昌一郎 加藤 光敏 折笠 秀樹 岩本 安彦
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene（TFG）はPPARγ発現量およびミトコンドリア機能を調節し，adipose expansionに重要である (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武 長谷井 竣 中津 祐介 迫田 秀之 藤城 緑 櫛山 暁史 浅野 知一郎
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病を対象としたプリン体代謝関連物質の血管合併症発症および進展に対する影響の研究（続報） (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤城 緑 櫛山 暁史 小川 克彦 渡邉 健太郎 江頭 富士子 岡本 真由美 村瀬 貴代 中村 敬志 赤利 精悟 迫田 秀之 小野 啓 山本屋 武 中津 祐介 浅野 知一郎 石原 寿光
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [産業財産権] ワクチン、医薬及び糖尿病合併症治療薬 (2021)
  • 発明者名: 櫛山暁史ほか
  • 権利者名: 櫛山暁史ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-031201