基質としてのプリン体がもたらす健康障害の本態

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K11784
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 櫛山 暁史 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30435820)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 尿酸

研究実績の概要

本課題では、各種組織特異的XOR欠損マウスおよび、XORのペプチドワクチンによって、肝・脂肪・小腸といった主要XOR産生臓器および、臓器障害を生じるXORの候補である血漿・マクロファージ・血管内皮でのXOR活性を抑制した際の、インスリン作用（肝臓・筋肉・脂肪）、熱産生、非アルコール性肝炎について検討を行った。
XORワクチン化による血漿XOR活性抑制は、大阪大学医学系研究科の中神啓徳教授によってデザインされた。本システムでは細胞膜上および血漿中のXORのみが攻撃され、実際血漿中のXORの低下が得られており、マクロファージXORKOマウスの血漿中XOR活性とほぼ同様になっていた。
XORワクチンを投与したマウスでは、コントロールワクチンを投与したマウスと比較すると肝臓での脂肪蓄積が低下し、内臓脂肪重量や褐色細胞重量の低下がみられた。肝臓の免疫染色では、Mac1陽性細胞の減少、ICAM1染色強度の低下がみられ、肝臓WBでの検討では肝臓内のXORレベルは変化しないか、やや増加していたがERK1/2、JNK、MCP-1の低下が認められた。すなわち、細胞外におけるXORの量の低下によって、代謝異常が是正されることが示された。組織特異的XORKOマウスでの検討と比較すると、マクロファージXOR欠損の場合と臨床像としては似通っており、NASHにおける炎症の病態はマクロファージの細胞表面にXORの作用が関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of prorenin peptide vaccine on the early phase of diabetic retinopathy in a murine model of type 2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokota Harumasa、Hayashi Hiroki、Hanaguri Junya、Yamagami Satoru、Kushiyama Akifumi、Nakagami Hironori、Nagaoka Taiji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 ページ: e0262568
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolism-dependent Vascular Pathophysiology in Adult Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama Akifumi、Takahashi Masahiro、Kushiyama Sakura、Kikuchi Takako、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 142 ページ: 465～471
  • DOI: 10.1248/yakushi.21-00176-3
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of neuronal and muscular Trk-fused gene (TFG) defects in the development of neurodegenerative diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Akasaka Yasuyuki、Ohata Yukino、Nakatsu Yusuke、Kanna Machi、Fujishiro Midori、Sakoda Hideyuki、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Misawa Hidemi、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 1966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05884-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fenofibrate Nano-Eyedrops Ameliorate Retinal Blood Flow Dysregulation and Neurovascular Coupling in Type 2 Diabetic Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanaguri Junya、Nagai Noriaki、Yokota Harumasa、Kushiyama Akifumi、Watanabe Masahisa、Yamagami Satoru、Nagaoka Taiji
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 14 ページ: 384～384
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14020384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial Effect of Long-Term Administration of Supplement With Trapa Bispinosa Roxb. and Lutein on Retinal Neurovascular Coupling in Type 2 Diabetic Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanaguri Junya、Yokota Harumasa、Kushiyama Akifumi、Kushiyama Sakura、Watanabe Masahisa、Yamagami Satoru、Nagaoka Taiji
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.788034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin on Neurovascular Coupling in the Retina in Type 2 Diabetic Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanaguri Junya、Yokota Harumasa、Kushiyama Akifumi、Kushiyama Sakura、Watanabe Masahisa、Yamagami Satoru、Nagaoka Taiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 1362～1362
  • DOI: 10.3390/ijms23031362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in the Studies of Metabolic Syndromes and Applications to the Development of New Drugs (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama Akifumi、Nakatsu Yusuke
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 142 ページ: 447～448
  • DOI: 10.1248/yakushi.21-00176-F
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 interacts with adipose triglyceride lipase and negatively controls both its expression and lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Okumura Mizuki、Ishii Tetsuhiro、Kanamoto Mayu、Naito Miki、Nakanishi Mikako、Aoyama Shunya、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 115 ページ: 154459～154459
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics Associated with Early Worsening of Retinopathy in Patients with Type 2 Diabetes Diagnosed with Retinopathy at Their First Visit: A Retrospective Observational Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugawa Sayaka Wakabayashi、Yoshida Yoko、Hikima Yusuke、Sato Haruhiko、Shimada Akira、Noda Mitsuhiko、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Research 巻: 2021 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1155/2021/7572326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Role of Pin1 in the Development of DSS-Induced Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Yasuka、Hasei Shun、Yamamotoya Takeshi、Honda Hiroaki、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Ito Hisanaka、Okabe Takayoshi、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 1230～1230
  • DOI: 10.3390/cells10051230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinal blood flow dysregulation precedes neural retinal dysfunction in type 2 diabetic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanaguri Junya、Yokota Harumasa、Watanabe Masahisa、Yamagami Satoru、Kushiyama Akifumi、Kuo Lih、Nagaoka Taiji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 18401
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97651-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity on the Mechanisms of Distal Symmetric Polyneuropathy Development in Patients with Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro Midori、Ishihara Hisamitsu、Ogawa Katsuhiko、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Watanabe Kentaro、Sakoda Hideyuki、Ono Hiraku、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Asano Tomoichiro、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 ページ: 1052～1052
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative sonographic assessment of quadriceps muscle thickness for fall injury prediction in patients undergoing maintenance hemodialysis: an observational cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sai Asuka、Tanaka Kentaro、Ohashi Yasushi、Kushiyama Akifumi、Tanaka Yoshihide、Motonishi Shuta、Sakai Ken、Hara Shigeko、Ozawa Takashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 22 ページ: 191
  • DOI: 10.1186/s12882-021-02347-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of febuxostat on left ventricular diastolic function in patients with asymptomatic hyperuricemia: a sub analysis of the PRIZE Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusunose K, Yoshida H, Tanaka A, Teragawa H, Akasaki Y, Fukumoto Y, Eguchi K, Kamiya H, Kario K, Yamada H, Sata M, Node K; PRIZE Study Investigators.
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 ページ: 106～115
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00752-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decline in renal function associated with cardiovascular autonomic neuropathy positively coordinated with proteinuria in patients with type?2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Taichi、Takahashi Masahiro、Kakinuma Rena、Sato Tomoyo、Yamamoto Mitsuyo、Akazawa Manabu、Tanaka Kentaro、Kikuchi Takako、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 102～111
  • DOI: 10.1111/jdi.13625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic association of the copper/zinc ratio under inflammatory conditions with diabetic kidney disease in patients with type 2 diabetes: The Asahi Diabetes Complications Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Takao Toshiko、Yanagisawa Hiroyuki、Suka Machi、Yoshida Yoko、Onishi Yukiko、Tahara Tazu、Kikuchi Takako、Kushiyama Akifumi、Anai Motonobu、Takahashi Kazuyuki、Wakabayashi Sugawa Sayaka、Yamazaki Hiroki、Kawazu Shoji、Iwamoto Yasuhiko、Noda Mitsuhiko、Kasuga Masato
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 299～307
  • DOI: 10.1111/jdi.13659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した肝星細胞の活性化制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青山 峻也、中津 祐介、山本屋 武、長谷井 竣、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術学会
• [学会発表] ローズマリー抽出物carnosic acid, carnosolによる培養肝細胞のAMPK活性化及び代謝と細胞増殖抑制への作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷井 竣、山本屋 武、中津 祐介、大畠 侑乃、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術学会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1は，ATGLの分解を促進することで脂肪分解活性を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、山本屋 武、青山 俊也、長谷井 竣、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術学会
• [学会発表] Trk-fused gene（TFG）の脂肪細胞における代謝制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、大畠 侑乃、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術学会
• [学会発表] データベースを用いた運動時の骨格筋における遺伝子発現解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉川 翔、高橋 雅弘、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] マウスマクロファージ様細胞J774.1におけるAICARによるエネルギーバランス変化に伴う泡沫化の抑制 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋 瞳、高橋 雅弘、長沼 彩佳、吉川 翔、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] J774.1マクロファージのグルコース濃度による泡沫化調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福永 珠未、高橋 雅弘、池田 舞花、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 2型糖尿病におけるDiabetic kidney disease(DKD)の進展と既往最大BMIの関連の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 佳穂、高橋 雅弘、水野 亜美、中澤 祐貴、菊池 貴子、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] ２型糖尿病患者のビグアナイド薬・DPP-4阻害薬・スルホニル尿素薬の使用と大腸がん発生リスクの関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野 亜美、高橋 雅弘、東 佳穂、中澤 祐貴、菊池 貴子、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] eGFR低下に対するCa拮抗薬の型とACEI/ARB併用の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤 祐貴、高橋 雅弘、東 佳穂、水野 亜美、菊池 貴子、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 2型糖尿病患者における腱反射と腎機能低下の関連性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村松 泰地、高橋 雅弘、柿沼 怜奈、菊池 貴子、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] エネルギーバランスへの介入とマクロファージの脂質受容体発現の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長沼 彩佳、高橋 雅弘、石橋 瞳、吉川 翔、福永 珠未、池田 舞花、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] マクロファージ様細胞J774.1におけるタプシガルギンによる小胞体ストレスに伴う泡沫化への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 冨田 結惟、高橋 雅弘、内田 彩友美、天池 律樹、福永 珠未、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] マクロファージ様細胞J774.1における基質となる糖の違いによるエネルギーバランスへの影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田 彩友美1、高橋 雅弘1、冨田 結惟、天池 律樹、福永 珠未、野澤 玲子、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [産業財産権] ワクチン、医薬及び糖尿病合併症治療薬 (2021)
  • 発明者名: 長岡泰司、横田陽匡、山上聡、花栗潤哉、中神啓徳、林宏樹、櫛山暁史
  • 権利者名: 長岡泰司、横田陽匡、山上聡、花栗潤哉、中神啓徳、林宏樹、櫛山暁史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-031201