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2019 年度 実施状況報告書

脂肪性肝疾患に対する消化管胆汁酸代謝制御を標的とした新たな食事性予防戦略

研究課題

研究課題/領域番号 19K11811
研究機関国立研究開発法人水産研究・教育機構

研究代表者

宮田 昌明  国立研究開発法人水産研究・教育機構, 水産大学校, 教授 (90239418)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードNAFLD / taurine / bile acid / FGF15/19 / hypercholesterolemia / selenoneine
研究実績の概要

1%コレステロールと0.2%コール酸ナトリウムを添加したNMF飼料により高コレステロール血症を誘発させ、2%タウリン含有水摂取によるコレステロール低下作用の機序を解析した。胆汁酸をリガンドとする核内受容体farnesoid X receptor (FXR)の欠損マウスと野生型マウスを用い、FXRの関与について解析した。野生型マウスではタウリン群で肝内コレステロールの有意な低下と、肝臓Cyp7a1mRNAレベルの有意な増加が認められた。消化管管腔内の胆汁酸組成の解析により、FXRのアンタゴニストのtauro-beta-muricholic acidの有意な増加が認められ、FXR標的遺伝子のFgf15, Shp mRNAの有意な減少が認められた。一方Fxr欠損マウスにおいてもタウリン群で肝内コレステロールの有意な低下と、肝臓Cyp7a1mRNAレベルの有意な増加が認められたが、消化管管腔内の胆汁酸組成に有意な変動は認められなかった。タウリンにはFXR存在下、胆汁酸代謝を変化させることで消化管FXRシグナルを減弱させる作用があり、肝臓コレステロールの低下作用にはFXRが関与するものと、FXRシグナルが関与しないものの両方が存在することが示唆された。
さらに魚類に豊富に存在するセレン含有物質のセレノネインを0.3 ppm添加した飼料を4ヶ月間Fxr欠損マウスに摂取させることによりFxr欠損マウスの脂肪肝と肝細胞障害を軽減することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

タウリンによるコレステロール低下作用にFXRが関与しない機序が存在することが明らかになるとともに、FXR存在下では胆汁酸代謝に影響を与えて消化管のFXRシグナルを減弱させる可能性が示されたことより、一定の成果をあげることが出来た。
またセレノネインが脂肪性肝疾患の改善に効果があることが明らかになり、この動物モデルでの胆汁酸動態と脂肪性肝疾患との関わりの解析も今後可能となった。一定の成果が出たことと研究の新たな展望も開けてきたことから本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後はタウリンによるFXRが関与しないコレステロール低下作用と、消化管FXRシグナルの減弱が、コレステロール代謝、トリグリセリド代謝にどのように影響を与えるかについて、研究を実施する。前者についてはFxr欠損マウスを用いて、タウリン濃度を変化させて解析する。後者については消化管のFXR標的遺伝子であり、ホルモン様作用により肝臓に作用できる、FGF15/19に注目して解析を進める。さらにセレン含有物質のセレノネインがFxr欠損マウスの脂肪肝と肝細胞障害を軽減することが明らかになったため、これらの胆汁酸代謝についても解析し、セレノネインの脂質低下作用や肝障害改善作用が、胆汁酸代謝変動を介しているのか否かについても基礎検討を実施する。

次年度使用額が生じた理由

研究が予定より進行しそうであったので、20万円分研究費を前倒ししたが、結局予定した実験は実施できなかったため、当初の予算120万円とほぼ同額の使用となった。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Taurine attenuates hepatic steatosis in a genetic model of fatty liver disease2020

    • 著者名/発表者名
      M. Miyata, A. Funaki, C. Fukuhara, Y. Sumiya and Y. Sugiura
    • 雑誌名

      J. Toxicol. Sci.

      巻: 45 ページ: 87-94

    • DOI

      10.2131/jts.45.87.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 魚介類のセレン源であるセレノネイン摂取は脂肪性肝疾患モデルマウスの病態を改善させる2020

    • 著者名/発表者名
      宮田昌明、進藤龍之介、松下功輝、上田裕香子、杉浦義正、山下倫明
    • 学会等名
      日本農芸化学会2020年度大会
  • [学会発表] 脂肪性肝疾患モデルマウスにおけるセレノネイン摂取の肝機能への影響2019

    • 著者名/発表者名
      宮田昌明、進藤龍之介、杉浦義正、山下倫明
    • 学会等名
      令和元年度日本水産学会秋季大会
  • [学会発表] タウリンのコレステロール低下作用におけるFXRシグナルの役割2019

    • 著者名/発表者名
      宮田昌明、高橋一帆、田中知幸、杉浦義正
    • 学会等名
      日本農芸化学会中四国支部第56回講演会

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公開日: 2021-01-27  

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