機械循環の長期使用による出血合併症治療薬開発のための基礎研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K12772
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 井上 雄介 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80611079)
• 研究分担者: 早川 正樹 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30516729) ; 深谷 碧 東北文化学園大学, 工学部, 助教 (20826060) ; 山田 昭博 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (40781448)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 出血 / VWF / LVAD / 機械循環 / 補助人工心臓 / 血栓 / せん断

研究実績の概要

補助人工心臓を数年間適用すると正しい抗凝固療法下でも出血合併症が生じる。その主因は後天性von Willebrand 症候群(AVWS)と考えられており、血液ポンプの回転駆動よって発生した高せん断によりvon Willebrand因子(VWF)が過剰に切断され、出血に至る。LVAD装着患者は心移植まで補助循環を中止することは不可能であり、血漿充填による対処療法も効果は無い。我々はVWFの切断を抑制し、出血を生じさせない薬剤の開発を進めているが、適切な薬剤濃度などの治療法と評価方法は確立されておらず、臨床ステージに進むにあたって取り組むべき急務の課題となっている。そこで本研究では、血液ポンプの長期使用時の合併症に対する治療法の開発とその作用機序の解明を目的として研究を行った。外乱を極限まで抑えた評価系を構築し、補助循環装置にヒトの新鮮血を環流させ、AVWSをin vitroで再現する。次に薬剤効果測定と有効な薬剤濃度を同定する。また、その作用機序を解明するために駆動方式の異なる複数の血液ポンプである高回転で血液を加速させる遠心ポンプ等と、体積移動型のローラーポンプ等で比較を行い、VWFへの影響を定量的に評価し、AVWSの主因と薬剤の作用機序の解明を行う。臨床試験の前に動物実験によって評価を行う。ヒトとヤギはVWFが異なるため、互いに干渉せず開発中の薬剤もヤギVWFには影響を与えない。ヒトVWFを点滴導入したヤギに補助人工心臓を適用し、ヤギの生体内でヒトのVWF変化と薬剤の効果を評価した。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of thrombus formation in blood pump by mechanical circular orbital excitation of impeller in magnetically levitated centrifugal pump (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hatakenaka, Wataru Hijikata, Tatsuki Fujiwara, Katsuhiro Ohuchi, Yusuke Inoue
  • 雑誌名: Artificial Organs 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1111/aor.14443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innovative experimental animal models for real-time comparison of antithrombogenicity between two oxygenators using dual extracorporeal circulation circuits and indocyanine green fluorescence imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Sakurai, Tatsuki Fujiwara, Katsuhiro Ohuchi, Wataru Hijikata, Yusuke Inoue, Osamu Maruyama, Tomoki Tahara, Sachie Yokota, Yui Tanaka, Yoshiaki Takewa, Tomohiro Mizuno, Hirokuni Arai
  • 雑誌名: Artificial Organs 巻: 47 ページ: 77-87
  • DOI: 10.1111/aor.14380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and initial performance of a miniature axial flow blood pump using magnetic fluid shaft seal (2022)
  • 著者名/発表者名: Eiji Okamoto, Tetsuya Yano, Kazumitsu Sekine, Yusuke Inoue, Yasuyuki Shiraishi, Tomoyuki Yambe, Yoshinori Mitamura
  • 雑誌名: Journal of Artificial Organs 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10047-022-01330-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] METHODS FOR INVESTIGATING CONTRACTION CHARACTERISTICS OF A PART OF MUSCLES FOR IMPLANTABLE POWER GENERATION SYSTEMS (2022)
  • 著者名/発表者名: GENTA SAHARA, WATARU HIJIKATA, YUSUKE INOUE, AKIHIRO YAMADA, YASUYUKI SHIRAISHI, AOI FUKAYA, MASATO KARUBE, TATSUYA GENDA, NAOKI IWAMOTO, YUMA TACHIZAKI, RYOSUKE MORITA, TOMOYUKI YAMBE
  • 雑誌名: Journal of Mechanics in Medicine and Biology 巻: 22 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1142/S0219519422500075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Phase Pilot Evaluation of Small Diameter Long iBTA Induced Vascular Graft Biotube in a Goat Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Higashita, Yasuhide Nakayama, Yasuyuki Shiraishi, Ryosuke Iwai, Yusuke Inoue, Akihiro Yamada, Takeshi Terazawa, Tsutomu Tajikawa, Manami Miyazaki, Mamiko Ohara, Tadashi Umeno, Keitaro Okamoto, Tomonori Oie, Tomoyuki Yambe, Shinji Miyamoto
  • 雑誌名: EJVES Vascular Forum 巻: 54 ページ: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.ejvsvf.2022.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro performance of trans-valve left ventricular assist device installed at aortic valve position (2022)
  • 著者名/発表者名: Eiji Okamoto, Tetsuya Yano, Yusuke Inoue, Yasuyuki Shiraishi, Tomoyuki Yambe, Yoshinori Mitamura
  • 雑誌名: Artificial Organs 巻: 44 ページ: 1067-1072
  • DOI: 10.1111/aor.13687
  • 査読あり
• [学会発表] 重症肺炎に対するECMO装着下での経気道的治療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上雄介、佐藤康史、寺澤武、武輪能明
  • 学会等名: 第51回人工心臓と補助循環懇話会学術集会
• [学会発表] インペラの円軌道加振による磁気浮上型血液ポンプ内の血栓検出技術の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠中 晃平、土方 亘、藤原 立樹、大内 克洋、井上 雄介
  • 学会等名: 第60回日本人工臓器学会大会
• [学会発表] ECMO装着下における重症肺炎に対する経気道的治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上雄介，佐藤康史，寺澤武，堀江風花、山名智尋、武輪能明
  • 学会等名: 第60回日本人工臓器学会大会
• [学会発表] Development of nail type vital sensor for medical device (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Inoue、Tomoyuki Yokota、Kohei Ishii、Akihiro Yamada
  • 学会等名: 第４回 COI学術交流会
  • 国際学会
• [図書] 循環器疾患 モデル動物の作製と利用 2021 上巻 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上雄介ほか
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
  • ISBN: 978-4-900487-58-1
• [産業財産権] 磁気浮上型血液ポンプの駆動制御方法、磁気浮上型血液ポンプの駆 動制御 装置及び磁気浮上型血液ポンプシステム (2022)
  • 発明者名: 土方亘,畠中晃平,藤原立樹,大内克洋,井上雄介,武輪能明
  • 権利者名: 土方亘,畠中晃平,藤原立樹,大内克洋,井上雄介,武輪能明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-65596