| 研究課題/領域番号 |
19K12804
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
伊勢 裕彦 九州大学, 先導物質化学研究所, 准教授 (10324253)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 線維症 / 慢性炎症疾患 / ビメンチン / デスミン / N-アセチルグルコサミン / 糖鎖高分子 |
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| 研究実績の概要 |
慢性炎症が引き起こす様々な組織線維症（肝線維症や肺線維症など）や動脈硬化症、心筋症、神経疾患は、組織修復過程における間葉系細胞（線維芽細胞や星細胞、アストロサイト等）の活性化と増勢の過剰進行により、実質細胞が障害され発症する。これらの疾患の治療は、疾患部位に増勢した間葉系細胞の活性化抑制が有効な手段と考えられる。しかし、現在の治療では、これらの活性化した間葉系細胞を特異的に標的とする手段がなく、免疫抑制などの対症療法しかない。これまでに申請者は、活性化した間葉系細胞に高発現するType3中間径フィラメント（ビメンチン、デスミン、GFAP、ペリフェリン）に対して高い相互作用を有するN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)糖鎖高分子を開発している。そこで、本研究では、このGlcNAc糖鎖高分子をプローブとして用いることで、Type3中間径フィラメントの疾患に関与する病態機構の解明を行い、この解明から、疾患部位における活性化間葉系細胞を標的とする早期診断イメージングシステムや薬物送達システムの開発を目指す。本研究の実施にいて、GlcNAc糖鎖高分子による線維芽細胞への遺伝子発現変化をDNAマイクロアレイによって検討したところ、抗炎症作用を有するGrowth differentiation factor 15の高発現が観察された。GDF15は、慢性炎症疾患への抗炎症作用が報告されており、GDF15の発現によって線維症などの改善が期待できる。そこで、本研究では、GlcNAc糖鎖高分子による筋線維芽細胞や活性化星細胞におけるGDF15の高発現を刺激することで線維化の改善を目指していく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
線維症の疾患部位に存在する筋線維芽細胞や活性化星細胞を標的化する手段として細胞表面に発現する細胞骨格分子ビメンチンやデスミンに着目している。申請者は、これまでにこれらの分子がN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)に結合することを見出しており、GlcNAcが多価になってGlcNAc糖鎖高分子がこれらの分子と高い相互作用を有することを見出している。そして、このGlcNAc糖鎖高分子を用いて線維症の疾患部位の標的化を目指している。本研究によって、GlcNAc糖鎖高分子と細胞骨格分子ビメンチンの相互作用に基づく遺伝子発現変化をDNAマイクロアレイで検討したところ、GlcNAc糖鎖高分子の線維芽細胞の相互作用ににおいて、抗炎症作用を有するGrowth differentiation factor 15(GDF15)の発現が上昇し、抗炎症作用が確認された。GlcNAc糖鎖高分子に線維症組織に対する抗炎症作用が存在することが新たに明らかになった。従って、GlcNAc糖鎖高分子による線維症の予防や改善が期待できる。当初の研究計画よりも新たな知見を得たことから、当初の研究計画よりも進展しているとした。
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| 今後の研究の推進方策 |
GlcNAc糖鎖高分子により、筋線維芽細胞や活性化星細胞に対する抗炎症因子GDF15の発現が明らかになったことから、この分子の発現機構の解明に取り組む。またこの抗炎症作用によるさらなる遺伝子変化を検討して、抗炎症作用による線維症の改善効果を動物実験で検証していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究の進行が、当初予定していた計画よりも進んだため予算を前倒しで使用したため。
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