がん細胞への配位子送達をトリガーとする抗がん剤の細胞内合成

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K15690
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小関 良卓 東北大学, 多元物質科学研究所, 助教 (80780634)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: SN-38 / 有機合成

研究実績の概要

本研究では副作用の無い抗がん治療法へ向けた新規コンセプト提唱を目指して、がん細胞内に豊富に存在する鉄イオンを利用した細胞内有機合成に取り組んだ。抗がん剤のモデル化合物としてはSN-38を採用し、その前駆体（無活性）を細胞に与え細胞内にて分子骨格を形成させて活性を発現させることを目指した。SN-38は高い抗がん活性を有する化合物であり、そのプロドラッグである塩酸イリノテカンが乳がんや大腸がん等の様々な種類の固形がんの治療に幅広く利用されている。SN-38前駆体の合成はキノリン部分とラクタム部分をそれぞれ合成し、カップリング反応によるC環の構築と続く保護基の脱保護反応によりSN-38前駆体を得ることを計画した。
SN-38のキノリン部分(AB環)は光フリース反応を鍵反応として駆使することで、既存の合成法よりも短工程にて骨格を形成する手法を確立した。また、SN-38のラクタム部分(DE環)も別途調製し、AB環とDE環を連結したABDE環を有する化合物の合成に成功した。また、SN-38のC環部分の構築を目指して、BD環モデル化合物を合成し、実際にパラジウム触媒を用いてC環を構築する条件を見出し、同一の反応を鉄触媒にて実施する検討に進んだ。
関連した研究として、N-オキシドの還元反応に鉄触媒を利用する検討も同時進行で行った。その結果、2価の鉄イオンによりN-オキシドから対応するアミンを得ることに成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していたSN-38のDE環構築が予想に反して反応が進行しなかったが、種々条件検討を重ねることで解決できた。

今後の研究の推進方策

細胞内の鉄イオンを用いたSN-38のC環構築を目指したモデル検討として、BD環を用いて最適な反応条件を模索する。その後、実際にABDE環を有するSN-38前駆体による細胞内SN-38合成と薬効発現の検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Organic nanocrystal enrichment in paper microfluidic analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Grasianto、Fukuyama Mao、Mott Derrick M.、Koseki Yoshitaka、Kasai Hitoshi、Hibara Akihide
  • 雑誌名: Sensors and Actuators B: Chemical 巻: 333 ページ: 129548～129548
  • DOI: 10.1016/j.snb.2021.129548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropone Skeleton Enhances the Dispersion Stability of Nano-prodrugs (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanita Keita、Koseki Yoshitaka、Kamishima Takaaki、Kasai Hitoshi
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 49 ページ: 222～224
  • DOI: 10.1246/cl.190876
  • 査読あり
• [雑誌論文] FRET-based intracellular investigation of nanoprodrugs toward highly efficient anticancer drug delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: Taemaitree Farsai、Fortuni Beatrice、Koseki Yoshitaka、Fron Eduard、Rocha Susana、Hofkens Johan、Uji-i Hiroshi、Inose Tomoko、Kasai Hitoshi
  • 雑誌名: Nanoscale 巻: 12 ページ: 16710～16715
  • DOI: 10.1039/d0nr04910g
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Self-assemble tannic acid and iron complexes on pure nanodrugs surface prevents aggregation and enhances anticancer drug delivery efficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Taemaitree Farsai、Koseki Yoshitaka、Saito Nozomi、Suzuki Ryuju、Dao Anh Thi Ngoc、Kasai Hitoshi
  • 雑誌名: Molecular Crystals and Liquid Crystals 巻: 706 ページ: 116～121
  • DOI: 10.1080/15421406.2020.1743446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fabrication of Hinokitiol-modified podophyllotoxin nano-prodrugs having a high drug loading capacity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanita Keita、Koseki Yoshitaka、Shimizu Kazue、Umezawa Hirohito、Kasai Hitoshi
  • 雑誌名: Molecular Crystals and Liquid Crystals 巻: 706 ページ: 79～85
  • DOI: 10.1080/15421406.2020.1743441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the chemical structure on the drug release from brinzolamide based nano eye-drops (2020)
  • 著者名/発表者名: Koseki Yoshitaka、Ikuta Yoshikazu、Sato Kota、Aoyagi Shigenobu、Inada Satoshi、Onodera Tsunenobu、Oikawa Hidetoshi、Nishiguchi Koji M.、Nakazawa Toru、Kasai Hitoshi
  • 雑誌名: Molecular Crystals and Liquid Crystals 巻: 706 ページ: 122～128
  • DOI: 10.1080/15421406.2020.1743447
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗がん治療のための新規DDS製剤ナノ・プロドラッグ (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関 良卓、笠井 均
  • 雑誌名: The Bulletin of the Society of Nano Science and Technology（ナノ学会会報） 巻: 19 ページ: 15～20
  • 査読あり
• [雑誌論文] ナノ・プロドラッグ：新たな抗がん薬輸送システムの細胞内挙動 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関良卓, Farsai Taemaitree, Beatrice Fortuni, Susana Rocha, 雲林院宏, 猪瀬朋子, 笠井均
  • 雑誌名: 細胞 巻: 52 ページ: 47～51
• [学会発表] Intracellular investigation of carrier-free nano-prodrugs toward highly efficient anticancer drug delivery systems (2021)
  • 著者名/発表者名: Farsai Taemaitree, Beatrice Fortuni, Yoshitaka Koseki, Eduard Fron, Susana Rocha, Johan Hofkens, Hiroshi Uji-i, Ryuju Suzuki, Anh Dao, Tomoko Inose, Hitoshi Kasai
  • 学会等名: Samaggi Academic Conference and Careers Fair 2021
• [学会発表] Development of Fabrication Technique for Drug Nanoparticles toward Efficient Cancer Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Koseki, Yoshikazu Ikuta, Farsai Taemaitree, Nozomi Saito, Ryuju Suzuki. Anh Thi, Ngoc Dao, Tsunenobu Onodera, Hidetoshi Oikawa, Hitoshi Kasai
  • 学会等名: The 8th Asian Conference on Crystal Growth and Crystal Technology
• [学会発表] フィルムに担持した抗がん剤ナノ粒子の再放出挙動と薬効評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤希望, ティーマイトリー, ファーサイ, 鈴木龍樹, 小関良卓, 笠井均
  • 学会等名: 第69回高分子学会年次大会
• [学会発表] Polymeric engineering of prodrug nanoparticles for the investigation of intracellular drug dynamics (2020)
  • 著者名/発表者名: Farsai Taemaitree, Beatrice Fortuni, Tomoko Inose, Yoshitaka Koseki, Hiroshi Uji-I, Hitoshi Kasai
  • 学会等名: 第69回高分子学会年次大会
• [学会発表] Fabrication SN-38 Nano-Prodrugs for Anticancer Drug Delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関良卓、笠井均
  • 学会等名: 令和2年度化学系学協会東北大会
  • 招待講演
• [学会発表] Tracking intracellular dynamics of anticancer nano-prodrugs using Raman imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉村俊紀, 梶本真司, TaemaitreeFarsai, 小関良卓, 笠井均, 中林孝和
  • 学会等名: 令和2年度化学系学協会東北大会
• [学会発表] Intracellular investigation of nanoprodrugs towards anticancer drug delivery application (2020)
  • 著者名/発表者名: Farsai Taemaitree, Beatrice Fortuni, Yoshitaka Koseki, Eduard Fron, Susana Rocha, Johan Hofkens, Hiroshi Uji-i, Tomoko Inose, Hitoshi Kasai
  • 学会等名: 高分子・ハイブリッド材料研究センター 2020 PHyM シンポジウム
• [学会発表] グアイアズレン誘導体ナノプロドラッグの作製と薬効特性評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸岡清隆, 谷田恵太, 鈴木龍樹, 小関良卓, 村藤俊宏, 笠井均
  • 学会等名: 高分子・ハイブリッド材料研究センター 2020 PHyM シンポジウム
• [学会発表] Intracellular investigation of SN-38 nano-prodrugs toward anticancer drug delivery applications (2020)
  • 著者名/発表者名: Farsai Taemaitree, Beatrice Fortuni, Yoshitaka Koseki, Eduard Fron, Susana Rocha, Hiroshi Uji-I, Johan Hofkens, Anh T. N. Dao, Ryuju Suzuki, Tomoko Inose, Hitoshi Kasai
  • 学会等名: 東北大学＆理化学研究所 連携シンポジウム
• [産業財産権] ＳＮ－３８誘導体、当該誘導体を含むナノ粒子、医薬及び当該ナノ粒子の製造方法 (2021)
  • 発明者名: 笠井均、谷田恵太、小関良卓
  • 権利者名: 笠井均、谷田恵太、小関良卓
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021- 40799