2021 年度研究成果報告書

ミトコンドリアを標的とした安全性に優れた新規抗がん剤のリード創製

研究課題

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研究課題/領域番号	19K15716
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
研究機関	公益財団法人微生物化学研究会
研究代表者	阿部光公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (10462269)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	がん－間質相互作用 / 構造活性相関 / complex I / 抗がん剤 / 間質細胞 / ミトコンドリア呼吸鎖関連酵素
研究成果の概要	本研究は安全性に優れた新規抗がん剤のリード創製を目的に、ミトコンドリア呼吸鎖複合体I(complex I)を分子標的としたインターベノリン（以下ITV）の構造を基盤に医薬開発研究を展開した。その結果、約150種の類縁体から、シードであるITVよりもin vivoでより効果的な治療効果を示し、加えて代謝安定性にも優れた化合物を見出すことに成功した。また作用機序解析からITVは間質細胞内のcomplex Iに作用し、乳酸分泌の促進による細胞内外の酸性化誘導によってがん細胞の増殖抑制していることが明らかとなった。この結果から、complex Iが抗がん剤の分子標的として妥当であることが示唆された。
自由記述の分野	有機化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	これまで間質細胞が新たな抗がん剤開発の標的として有望視されてきたものの、in vivoで明確かつ新規作用機序で治療効果を示す化合物の報告例は皆無であった。本研究はその初の実施例であり、その妥当性検証に大きく貢献したもの考えられる。また同様にミトコンドリア呼吸鎖関連酵素の一つcomplex Iも分子標的とし適切であることを示唆する結果を得た。本研究結果は、従来の抗がん剤とは異なるアプローチで奏功する新薬開発だけでなく、正常細胞の遺伝子に鑑み、薬剤耐性を克服し得る可能性を秘めた画期的抗がん剤開発に応用される。