| 研究課題/領域番号 |
19K15985
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| 研究機関 | 酪農学園大学 |
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研究代表者 |
藤木 純平 酪農学園大学, 獣医学群, 助教 (30805114)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ファージ療法 / バクテリオファージ / ファージ耐性 / Fitness cost / トレードオフ / 薬剤耐性 |
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| 研究実績の概要 |
近年、抗生物質が効かない薬剤耐性菌が顕在化し、今後の感染症対策の課題となっている。一方で、細菌特異的に感染するウイルス“バクテリオファージ（ファージ）”を用いたファージ療法が知られており、ファージは薬剤耐性菌であっても効果的に溶菌する。しかしながら、細菌が抗生物質に耐性化するように、ファージにも耐性化する。すなわち、ファージによる治療法を発展させるためには、ファージ耐性菌の制御やその発生メカニズムに関わる理解は極めて重要である。そこで本研究では、ファージ耐性菌を材料に、その発生メカニズムおよび耐性化制御のファージ療法への応用を目指して研究に着手した。
薬剤耐性大腸菌、および薬剤耐性緑膿菌を用いて、環境由来サンプルからバクテリオファージを分離した。分離されたバクテリオファージの全ゲノム解析を実施した結果、これらのファージは既知の大腸菌ファージT4、サルモネラファージFelixO1、緑膿菌ファージPB1に近縁な新規バクテリオファージであることが分かった。また、これらのファージは分離に用いた薬剤耐性菌をよく溶菌した。
次に、これらのファージに対する耐性菌を取得し、それらの形質の変化について調べた。細菌の増殖活性や薬剤感受性には顕著な差が認められなかったが、ファージ耐性化によって異なるファージへの感受性が増加する現象が見出された。つまり、特定のファージに耐性化することで他のファージが効き易くなることが示唆された。
本解析の結果から、ファージの耐性化を念頭においた新しい耐性菌の制御アプローチを提案出来るかもしれない。すなわち、ファージ耐性化そのものを回避するのでは無く、ファージ耐性化を理想的な方向へ逃し、事前に最もコンビネーションの良いファージを組み合わせた戦略的なファージカクテルの構築などが考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではファージ耐性化を効果的に制御することを掲げているが、これまでの解析を通してファージ耐性化とファージ感受性のトレードオフに関する知見を得ることが出来た。薬剤耐性菌の薬剤感受性に影響を与えるファージの探索は引き続き継続している。
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| 今後の研究の推進方策 |
ファージ耐性化とファージ感受性の変化を紐解くためには、その分子生物学的なメカニズムの解明が必須である。現在、ファージ分離に用いた細菌の全ゲノム配列の決定を目指しており、これとファージ耐性菌ゲノムの比較解析を通して表現型を説明する分子の変化を特定する計画である。また、本解析で示したように、ファージ耐性化は細菌にとってコスト（fitness cost）を生じる変化である。したがって、バクテリオファージを選択圧として活用しfitness costを上手くコントロールすることで、耐性化の方向性を我々の想定する変化へ誘導する方策が考えられる。Fitness costのアウトプットはファージ感受性に留まらず、薬剤感受性、病原性などが考えられることから、包括的な視野でファージの探索・選抜とファージ耐性菌の表現型、その分子メカニズムをリンクさせた研究を推進したい。
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