免疫抑制受容体を標的とした牛白血病に対する新規制御法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K15993
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 岡川 朋弘 北海道大学, 獣医学研究院, 特任助教 (80829036)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 牛伝染性リンパ腫 / BLV / 免疫抑制受容体 / T細胞 / 新規制御法 / 免疫活性化

研究実績の概要

牛伝染性リンパ腫ウイルス（bovine leukemia virus; BLV）は、ウシに感染しB細胞性の悪性リンパ腫を引き起こす。近年、国内の農場ではBLV感染牛が急増しておりその経済的被害は大きいが、BLVに対する有効なワクチンや治療法は存在しない。そこで本研究では、BLV感染症に対する新規制御法の樹立を目指して、免疫抑制受容体を標的とした複数の阻害抗体を開発し、BLV感染牛に対する抗ウイルス効果を検証した。
今年度はまず、昨年度までに樹立した免疫抑制受容体Aに対する阻害抗体Xおよび免疫抑制受容体Bに対する阻害抗体Yについて、シンシチウム形成阻害試験を用いて抗ウイルス効果を検証した。その結果、阻害抗体X、Yのいずれも、BLVに対して抗ウイルス効果を示した。さらに、阻害抗体Yと別の免疫抑制因子Cに対する阻害抗体Zを併用すると、抗ウイルス効果が増強された。また、阻害抗体XまたはYを阻害抗体Zと併用すると、ウシ末梢血単核球（PBMC）からのTh1サイトカインの産生が増強された。さらに、阻害抗体Xおよび阻害抗体Zについては生体投与が可能な治療用抗体を樹立し、哺乳類細胞の発現系を用いた大量生産に着手した。阻害抗体Zについては大量生産を完了しており、生体投与試験が実施可能である。また、阻害抗体Yについても、治療用抗体の開発を計画している。以上の成果から、免疫抑制受容体を標的とした阻害抗体を併用することで、ウシのT細胞応答を活性化し抗ウイルス効果を強力に発揮することが明らかになった。今後は、治療用抗体について大規模な臨床研究を行い、BLV感染症に対する新規制御法へと応用することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A TLR7 agonist activates bovine Th1 response and exerts antiviral activity against bovine leukemia virus (2021)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Nakamura Hayato、Kato Yukinari、Suzuki Yasuhiko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Developmental & Comparative Immunology 巻: 114 ページ: 103847～103847
  • DOI: 10.1016/j.dci.2020.103847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin-related immune suppression in cattle (2021)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Y.、Konnai S.、Ikenaka Y.、Okagawa T.、Maekawa N.、Logullo C.、da Silva Vaz I.、Murata S.、Ohashi K.
  • 雑誌名: Veterinary Immunology and Immunopathology 巻: 236 ページ: 110238～110238
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2021.110238
  • 査読あり
• [雑誌論文] The enhancement of Th1 immune response by anti-PD-L1 antibody in cattle infected with <i>Mycobacterium avium</i> subsp. <i>paratuberculosis</i> (2021)
  • 著者名/発表者名: SAJIKI Yamato、KONNAI Satoru、NAGATA Reiko、KAWAJI Satoko、NAKAMURA Hayato、FUJISAWA Sotaro、OKAGAWA Tomohiro、MAEKAWA Naoya、KATO Yukinari、SUZUKI Yasuhiko、MURATA Shiro、MORI Yasuyuki、OHASHI Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 83 ページ: 162～166
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0590
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Immunotherapeutic Efficacy of Anti-PD-L1 Antibody in Combination with an EP4 Antagonist (2020)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Cai Zimeng、Takada Kensuke、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Fujisawa Sotaro、Kato Yukinari、Suzuki Yasuhiko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 4 ページ: 837～850
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000089
  • 査読あり
• [雑誌論文] 牛白血病の病態発生機序解析を基盤とする新制御法の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚, 岡川 朋弘, 前川 直也, 村田 史郎, 大橋 和彦
  • 雑誌名: 畜産技術 巻: 784 ページ: 36-40
• [雑誌論文] Upregulation of PD-L1 Expression by Prostaglandin E2 and the Enhancement of IFN-γ by Anti-PD-L1 Antibody Combined With a COX-2 Inhibitor in Mycoplasma bovis Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto S, Konnai S, Hirano Y, Kohara J, Okagawa T, Maekawa N, Sajiki Y, Watari K, Minato E, Kobayashi A, Gondaira S, Higuchi H, Koiwa M, Tajima M, Taguchi E, Uemura R, Yamada S, Kaneko MK, Kato Y, Yamamoto K, Toda M, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 12
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical efficacy of the combined treatment of anti-PD-L1 rat-bovine chimeric antibody with a COX-2 inhibitor in calves infected with Mycoplasma bovis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto S, Konnai S, Hirano Y, Kohara J, Okagawa T, Maekawa N, Sajiki Y, Watari K, Minato E, Kobayashi A, Gondaira S, Higuchi H, Koiwa M, Tajima M, Taguchi E, Uemura R, Yamada S, Kaneko MK, Kato Y, Yamamoto K, Toda M, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K
  • 雑誌名: Jpn. J. Vet. Res. 巻: 68 ページ: 77-90
  • DOI: 10.14943/jjvr.68.2.77
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Suppression of Th1 Response by Inducing TGF-β1 From Regulatory T Cells in Bovine Mycoplasmosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Goto Shinya、Okagawa Tomohiro、Ohira Kosuke、Shimakura Honami、Maekawa Naoya、Gondaira Satoshi、Higuchi Hidetoshi、Tajima Motoshi、Hirano Yuki、Kohara Junko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 609443
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.609443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 牛の慢性感染症に対する免疫チェックポイント阻害抗体薬の臨床研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡川朋弘
  • 学会等名: 第12回動物用ワクチン・バイオ医薬品研究会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 牛白血病ウイルス感染症における免疫抑制受容体TIM-3の発現解析および機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村隼人、今内覚、岡川朋弘、佐治木大和、渡慧、神谷可菜、齋藤麻矢、前川直也、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [備考] 【プレスリリース】プロスタグランジンE2を介した免疫チェックポイント阻害薬の新たな耐性獲得機構の解明
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2020/12/e2.html