| 研究課題/領域番号 |
19K16099
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
梶原 佑太 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (40828159)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 結合自由エネルギー関数 / 膜タンパク質 / 統計熱力学 / インシリコスクリーニング / 生物物理学 / 計算科学 |
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| 研究実績の概要 |
現在まで、膜タンパク質と化合物の結合能を予測するための新しい結合自由エネルギー関数の開発を行いその予測精度を検証するとともに、結合をもたらす物理因子の特定に取り組んでいる。標的膜タンパク質に有効な薬剤候補化合物を見つけ出すためには、膨大な数にのぼる化合物から見つけ出す必要があり、その確率は極めて低いために実験において時間と労力がかかる。そこで、実験に依存しない計算機による候補化合物の予測が求められているが、結合能を評価する関数は、精度か速度の二者択一の現状である。さらに、有効な化合物をデザインしていくために、結合をもたらす重要な因子を把握しなければならない。
一般に、水分子の分子構造を詳細に考慮して、水和エントロピーを計算するには、時間がかかりすぎる。本研究で提案する自由エネルギー関数に組み込まれている水和自由エネルギーの計算には、流体の統計力学論である積分方程式論ともののかたちを定性的に扱う形態計測学アプローチの統合型理論を採用しており、高速で正確な計算が可能である。この統合型理論と3D-RISM論を組み合わせることで詳細な水和自由エネルギーの計算を行っている。
第一に、この自由エネルギー関数が、膜タンパク質と化合物の結合評価において精度はどのくらいなのか、また、対象とするタンパク質と化合物の結合をもたらす物理因子は何なのか検証した。膜タンパク質の１つであり、創薬に重要なターゲットであるGタンパク質共役型受容体のうち、高解像度なアデノシンA2a受容体とアンタゴニストZMAの共結晶構造を対象とした。膜を模した分子動力学シミュレーションを200ns程度行い構造ゆらぎを考慮した。結合・非結合状態の平衡状態をとった構造アンサンブルを考慮することで結合自由エネルギーの評価をおこなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
解かれた共結晶構造のなかでも、解像度にはばらつきがあり、化合物の結合様式における電子密度マップが詳細にとらえられているか異なる。扱う構造データには詳細にとらえられているか注意しなければならなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
シミュレーションの回数を増やすことで構造アンサンブルを増やして、熱力学量の信頼性を向上させる。結合をもたらす重要な因子を特定することとともに、構造エントロピーの損失量を見積もることで、結合能の実験値とどの程度一致するか解析を行う。
以上の内容で論文発表を行った後、膨大な数にのぼる化合物を探索するシステムを開発する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
購入を予定していた解析用のノートPCを、研究進捗状況を鑑みて翌年度に繰り越した。
2020年度5月現在において購入し、繰り越し分については消化済みである。
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