| 研究課題/領域番号 |
19K16298
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
阿部 欣史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (80802826)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 薬物依存 / DBS / 拡散MRI / VBM / 線条体 / D2-MSN / 光遺伝学 / MRI |
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| 研究実績の概要 |
薬物依存症の治療において脳深部刺激療法(DBS)が有効である。しかし、このDBSの治療効果の作用機序は未解明である。それはDBSによる電気刺激が、電極周辺の全ての脳回路に作用してします為、どの脳回路が治療効果へ結びつくのか分からなかった為である。そこで光遺伝学を用いて特異的な脳回路の活動を操作する事で、その回路特異的にDBSの作用を模倣する事が出来る。そして、この手法を用いてどの脳回路がDBS治療と結びつくのかを明らかにする。
全脳探索的に脳体積変化を解析できるvoxel-based morphometry (VBM)解析と拡散MRI技術を用いて、薬物依存モデルマウスの脳構造変化を解析した。その結果、背側線条体、側坐核、眼窩前頭皮質、帯状皮質、前頭前野で脳体積の増加と脳微小構造の変化を発見した。腹側線条体の一部である側坐核は薬物依存症に関係している事が知られているが、背側線条体についての報告が少ない。また、眼窩前頭皮質、帯状皮質、前頭前野はどれも線条体へ入力を行う脳領域である。次に、薬物依存マウスの線条体にDBSを行うと、上述した脳領域で体積増加や微小構造変化を抑える事が出来た。次にドパミン受容体1型(D1)を持つ線条体神経細胞 (D1-MSN)にChR2を発現させたマウスを用いて、薬物依存症モデルマウスを作成し、D1-MSNがDBSに対してどのように寄与するのかを解析した。DBS治療の様に長期間、D1-MSNを光刺激する事でも、上述した脳領域の体積増加や微小構造変化を抑える事ができた。この結果から、D1-MSNが作り出す神経回路がDBSの治療効果の一部を担っている事が示唆される。今後はD1-MSNが作り出す神経回路とDBSにについて研究していく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
構造MRI解析から、薬物依存に関係する5つの脳領域を特定する事が出来た。この脳領域では、薬物依存によって、脳体積増加と微小構造変化を観察する事できた。DBS治療を行う事で、これらの構造変化を抑制する事できた。また、線条体神経細胞のD1-MSNにChR2を発現させ、光刺激によってDBS治療を模倣した際、薬物依存症状の緩和と構造変化の抑制を示す事ができた。また、MRIによって観察した脳体積増加と微小構造変化はシナプス密度の増加である事が、組織学解析の結果から分かった。これらの事から、次年度の研究では、ターゲット領域を絞って解析を進める事が可能になった。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究から、MRI解析によって発見した脳構造変化がシナプスである事が分かった。構造変化を示した5つの脳領域 (背側線条体、側坐核、眼窩前頭皮質、帯状皮質、前頭前野)に着目し、詳細なシナプス解析を行っていく。超解像顕微鏡を用いて、シナプスを作り出すマーカータンパクを用いて、何由来のシナプスが変化したのかを解析していく。DBSを行ったマウスや、D1-MSNの光刺激によりDBS効果を模倣したマウスにおいて、興奮性のterminal (VGluT1, VGluT2)、抑制性のterminal (VGAT)、スパイン(PSD95)を観察する事で、どこの神経回路がDBS治療の効果を示したのか、明らかにしていく。
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