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2019 年度 実施状況報告書

NMRを用いた分子状態評価に基づく薬物濃縮相形成型固体分散体製剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K16334
研究機関千葉大学

研究代表者

植田 圭祐  千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (40755972)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード固体分散体 / 非晶質 / 固体NMR / 溶出試験 / 相分離 / 分子間相互作用
研究実績の概要

令和1年度は固体分散体からの薬物溶出改善メカニズムの解明を目的とし、固体NMRを用いた固体分散体の物性評価及び溶出試験を行った。Hypromellose(HPMC)、二種のメタクリル酸系ポリマー(Eudragit S; EUD-S, Eudragit L; EUD-L)及びそれら混合ポリマーを用いた各種固体分散体を噴霧乾燥法により調製し、固体NMR測定を行った。その結果、Carbonyl基を有するメタクリル酸系ポリマーを用いた固体分散体では薬物及びポリマー間に強い分子間相互作用の形成が認められた。一方、HPMCを用いた固体分散体では薬物及びポリマーが数nmスケールで混和していることが示された一方、薬物及びポリマー間の分子間相互作用は比較的弱いことが示された。固体分散体からの薬物溶出速度を回転ディスク法により定量的に評価した結果、HPMCを用いた固体分散体では吸水時に薬物の相分離が認められ、薬物溶出性に改善が認められなかった。一方、比較的強い分子間相互作用の形成が認められた薬物/EUD-S固体分散体では薬物の溶出がポリマーにより制御され、薬物溶出性が顕著に改善することが示された。しかし、EUD-Sと比較してより強い薬物との分子間相互作用形成が認められたEUD-Lを用いた固体分散体では薬物が溶出前に相分離を起こし、溶出性の改善が認められなかった。各種固体分散体について動的水分吸着測定を行った結果、カルボン酸をより多く有するEUD-Lを用いた固体分散体はEUD-Sを用いた固体分散体と比較して吸水性が高く、この高い吸水性が溶出時の薬物相分離を促進したと考察した。以上の結果より、難水溶性薬物の効果的な溶出改善には、薬物及びポリマー間の分子間相互作用形成及びポリマー物性に依存した固体分散体の吸水性を制御することが重要であると結論付けた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定した分子状態評価に基づく、固体分散体からの薬物溶出改善メカニズム解明まで終えることができた。

今後の研究の推進方策

令和2年度は薬物濃縮相安定化メカニズムの解明をNMR及びCryo-TEMを中心とした物性評価を用いて検討する予定である。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件) 学会発表 (18件)

  • [雑誌論文] Cryo-TEM and AFM Observation of the Time-Dependent Evolution of Amorphous Probucol Nanoparticles Formed by the Aqueous Dispersion of Ternary Solid Dispersions2019

    • 著者名/発表者名
      Zhao Zhijing、Katai Hiroaki、Higashi Kenjirou、Ueda Keisuke、Kawakami Kohsaku、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      Molecular Pharmaceutics

      巻: 16 ページ: 2184~2198

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.9b00158

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular Mobility Suppression of Ibuprofen-Rich Amorphous Nanodroplets by HPMC Revealed by NMR Relaxometry and Its Significance with Respect to Crystallization Inhibition2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda Keisuke、Yamamoto Neo、Higashi Kenjirou、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      Molecular Pharmaceutics

      巻: 16 ページ: -

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.9b00840

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biopredictive in vitro testing methods to assess intestinal drug absorption from supersaturating dosage forms2019

    • 著者名/発表者名
      Hens Bart、Kataoka Makoto、Ueda Keisuke、Gao Ping、Tsume Yasuhiro、Augustijns Patrick、Kawakami Kohsaku、Yamashita Shinji
    • 雑誌名

      Journal of Drug Delivery Science and Technology

      巻: - ページ: 101275~101275

    • DOI

      10.1016/j.jddst.2019.101275

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Intermolecular Interactions between Drugs and Aminoalkyl Methacrylate Copolymer in Solution to Enhance the Concentration of Poorly Water-Soluble Drugs2019

    • 著者名/発表者名
      Higashi Kenjirou、Ueda Keisuke、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 67 ページ: 906~914

    • DOI

      10.1248/cpb.c18-00849

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of molecular weight of hypromellose on mucin diffusion and oral absorption behavior of fenofibrate nanocrystal2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda Keisuke、Iwai Takaaki、Sunazuka Yushi、Chen Ziqiao、Kato Nao、Higashi Kenjirou、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      International Journal of Pharmaceutics

      巻: 564 ページ: 39~47

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2019.04.033

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of Drug?Polymer Interactions through Hypromellose Acetate Succinate Substituents on the Physical Stability on Solid Dispersions Studied by Fourier-Transform Infrared and Solid-State Nuclear Magnetic Resonance2019

    • 著者名/発表者名
      Ishizuka Yuya、Ueda Keisuke、Okada Hitomi、Takeda Junpei、Karashima Masatoshi、Yazawa Koji、Higashi Kenjirou、Kawakami Kohsaku、Ikeda Yukihiro、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      Molecular Pharmaceutics

      巻: 16 ページ: 2785~2794

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.9b00301

    • 査読あり
  • [学会発表] ドキソルビシン封入リポソームの形態変化:メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      西村 公樹,植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
    • 学会等名
      日本薬剤学会34年会
  • [学会発表] structural evaluation of solid dispersion of carbamazepine and alpha-glucosl rutin by computational chemistry2019

    • 著者名/発表者名
      馬 梟寒, 藤崎 彩花, 植田 圭祐, 東 顕二郎, 福澤 薫, 米持 悦生, 森部 久仁一
    • 学会等名
      日本薬剤学会34年会
  • [学会発表] Glibenclamide 非晶質ナノ粒子の安定性に及ぼす調製条件の影響2019

    • 著者名/発表者名
      森川 千佳子, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      日本薬剤学会34年会
  • [学会発表] 固体分散体の水接触時の分子状態変化がnifedipine溶出性に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      岡田 ひとみ, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      新製剤技術とエンジニアリングを考える会第17回講演会
  • [学会発表] Effect of lipolysis on emulsion droplet morphology formed by SEDDS formulation2019

    • 著者名/発表者名
      Nao Kato, Keisuke Ueda, Kenjirou Higashi, Kunikazu Moribe
    • 学会等名
      新製剤技術とエンジニアリングを考える会第17回講演会
  • [学会発表] フラボノイド配糖体による過飽和溶液からの薬物結晶核生成抑制メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      髙橋 寿実, 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
    • 学会等名
      第44回製剤・創剤セミナー
  • [学会発表] 固体分散体の水接触時の分子状態変化がnifedipine溶出性に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      岡田 ひとみ, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第44回製剤・創剤セミナー
  • [学会発表] NMR測定を用いたフラボノイド配糖体による薬物結晶核生成抑制メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      髙橋 寿実, 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
    • 学会等名
      第25回創剤フォーラム若手研究会
  • [学会発表] Effect of the composition of drug/polymer/surfactant ternary solid dispersion on the formation of amorphous probucol nanoparticle from aqueous dispersion2019

    • 著者名/発表者名
      Zhijing Zhao, Keisuke Ueda, Kenjirou Higashi, Kunikazu Moribe
    • 学会等名
      第25回創剤フォーラム若手研究会
  • [学会発表] 固体分散体の水接触前後の分子状態がnifedipine溶出性に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      岡田 ひとみ, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第63回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] 水接触時の相分離が固体分散体からのnifedipine溶出性に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      岡田 ひとみ, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第25回創剤フォーラム若手研究会
  • [学会発表] SEDDS製剤における脂質分解がエマルションの形態変化に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      加藤 菜穂, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第63回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] 脂質分解が自己乳化型エマルション製剤の形態に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      加藤 菜穂, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第25回創剤フォーラム若手研究会
  • [学会発表] 過飽和溶液におけるChlorthalidone結晶核生成抑制メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      山本 根生, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第63回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] Polyvinylpyrrolidone によるchlorthalidone 過飽和溶液安定化メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      山本 根生, 植田 圭祐, 東 顕二郎 , 森部 久仁一
    • 学会等名
      第25回創剤フォーラム若手研究会
  • [学会発表] 3成分固体分散体の組成が水に分散時のprobucol非晶質ナノ粒子のサイズに及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      趙 芝菁,植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
    • 学会等名
      第36回製剤と粒子設計シンポジウム
  • [学会発表] Glibenclamide 非晶質ナノ粒子の調製条件がナノ粒子の物理的安定性に及ぼす影響2019

    • 著者名/発表者名
      森川 千佳子, 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
    • 学会等名
      製剤機械技術学会第29回大会
  • [学会発表] Elucidation of intermolecular interactions between carbamazepine and α-glycosyl rutin in amorphous solid dispersion by fragment molecular orbital calculation2019

    • 著者名/発表者名
      Xiaohan Ma, Keisuke Ueda, Kenjirou Higashi, Kaori Fukuzawa, Etsuo Yonemochi, Kunikazu Moribe
    • 学会等名
      製剤機械技術学会第29回大会

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公開日: 2021-01-27  

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