| 研究課題/領域番号 |
19K16354
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| 研究機関 | 山陽小野田市立山口東京理科大学 |
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研究代表者 |
告 恭史郎 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 助教 (40825121)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ゼブラフィッシュ / プロスタグランジン / 初期発生 / リンパ管形成 |
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| 研究実績の概要 |
プロスタグランジン（PG）は、生体膜リン脂質から切り出されたアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ（COX）が作用して産生される脂質メディエーターの総称であり、Gタンパク質共役型受容体を介して、多彩な病態・生理作用を発揮する。PGの合成阻害剤である非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、解熱・鎮痛薬として世界中で汎用されている一方、胎児の初期発生に対して様々な毒性を発揮する事が報告されている。この事から、PGは胚の初期発生に重要な役割を持つ可能性が示唆されるが、その詳細はほとんど不明である。
PGの初期発生作用を解明すべく初期発生の研究の有用なツールであるゼブラフィッシュをモデル生物として、研究を行った。これまでに申請者らが同定してきたPG受容体の欠損系統をゲノム編集によって作製し、胚発生過程を詳細に解析した結果、EP3受容体欠損ゼブラフィッシュ胚において、リンパ管形成異常が認められた。この結果は、EP3受容体のモルフォリノノックダウン、代表的なNSAIDsであるインドメタシンの処理においても再現され、インドメタシンによるリンパ管形成異常は、EP1/3受容体作動薬（スルプロストン）の共処理によってレスキューされた。さらなる解析の結果、COX-1によって産生されたPGE2がEP3受容体に作用して、静脈内皮細胞におけるsox18やnr2f2などのリンパ管分化因子の発現を誘導し、リンパ管内皮細胞への分化転換を促進していることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2019年度は、所属機関の変更に伴うゼブラフィッシュ飼育設備のセットアップに時間を割かれたが、EP3受容体を介したPGE2のリンパ管形成作用を明らかにし、論文を発表した（Sci. Rep. 9, 7650 (2019).）。現在、別の受容体の欠損系統でも表現型を見出しており、分子メカニズムの解明を進めている。さらに、各種の可視化系統を入手し、初期発生に加えて、PGの再生作用の解析も軌道に乗りつつある事から、現在までの進捗状況は「おおむね順調に進展している」とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
初期発生における表現型を見出しているPG受容体の分子メカニズムの解明と共に、各種刺激によって誘導した組織損傷時におけるPGの再生作用の解明を進める。さらにゼブラフィッシュモデルにおいて見出されたPGの初期発生・再生作用が哺乳モデルにおいても保存されているか検証する予定である。
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