ヒストン修飾異常解明に向けたヒストンアセチル化酵素翻訳制御因子の同定と機能解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16357
• 研究機関: 千葉科学大学
• 研究代表者: 坂本 明彦 千葉科学大学, 薬学部, 助教 (10737290)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ヒストン修飾 / ヒストンアセチル化酵素 / ポリアミン / 翻訳 / 遺伝子発現

研究実績の概要

ヒストンアセチル化酵素HATsの発現の誤制御はヒストンのアセチル化修飾異常を引き起こし、がんなどの疾患の発症に寄与することが知られている。しかし、HATsの発現を制御する明確な因子は同定されておらず、誤制御がおこるメカニズムは不明である。我々は、RNAと相互作用し細胞増殖促進因子として機能するポリアミンがヒストンアセチル化レベル、ヒストンアセチル化酵素Gcn5及びHat1の発現を翻訳レベルで有意に上昇させることを見出した。Gcn5及びHat1特異的にアセチル化されるヒストンH3及びH4のリジン残基のアセチル化レベルは、ポリアミンにより有意な増加が認められた。そこで、細胞増殖関連遺伝子（Ki-67, Pcnaなど）のmRNA量を測定した結果、ポリアミンにより有意に増加した。また、クロマチン免疫沈降により、細胞増殖関連遺伝子のプロモーター領域をポリアミンの有無で調べた結果、ポリアミンにより活性化されることが明らかとなった。次に、ポリアミンによるGcn5合成促進機構を解析した結果、miR-7648-5pがGcn5 mRNA 5’-UTRと相互作用し、翻訳を促進するというユニークな機能を有していること、ポリアミンがGcn5 mRNAとmiR-7648-5pとの相互作用を強めることで、Gcn5を翻訳レベルで合成促進することが明らかとなった。Hat1においては、5'-UTRが短いことから、ポリアミンがMet-tRNAとmRNAとの結合を促進することが考えられた。以上の結果より、ポリアミンはヒストンアセチル化酵素Gcn5及びHat1 mRNAの5'-UTRに作用し、翻訳レベルで合成促進することで、ヒストンアセチル化を介して遺伝子発現を制御することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Translational Regulation of Clock Genes BMAL1 and REV-ERBα by Polyamines (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Terui Y, Uemura T, Igarashi K, Kashiwagi K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22(3) ページ: 1307
  • DOI: 10.3390/ijms22031307.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamines regulate gene expression by stimulating translation of histone acetyltransferase mRNAs (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Terui Y, Uemura T, Igarashi K, Kashiwagi K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 295(26) ページ: 8736-8745
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.013833.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural change and degradation of cytoskeleton due to the acrolein conjugation with vimentin and actin during brain infarction (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Suzuki T, Ko K, Nakamura M, Dohmae N, Sakamoto A, Terui Y, Toida T, Kashiwagi K, Igarashi K.
  • 雑誌名: Cytoskeleton (Hoboken) 巻: 77(10) ページ: 414-421
  • DOI: 10.1002/cm.21638.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an ELISA for Measurement of Urinary 3-Hydroxypropyl Mercapturic Acid (3-HPMA), the Marker of Stroke (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Uemura T, Terui Y, Yoshida M, Fukuda K, Nakamura T, Kashiwagi K, Igarashi K.
  • 雑誌名: Med Sci (Basel). 巻: 8(3) ページ: 33
  • DOI: 10.3390/medsci8030033.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 細胞増殖因子ポリアミンによるヒストンアセチル化酵素の翻訳促進 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦
  • 雑誌名: 月刊 細胞 巻: 52(9) ページ: 24-26
  • 査読あり
• [学会発表] ポリアミンは時計遺伝子を翻訳レベルで発現制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 照井祐介, 植村武史, 五十嵐一衛, 柏木 敬子
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] アクロレイン毒性を指標とした脳梗塞予防効果を持つ食品成分の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 植村武史, 中村瑞穂, 坂本明彦, 照井祐介, 柏木敬子, 五十嵐一衛
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] ポリアミンはヒストンアセチル化を促進して遺伝子発現を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本明彦, 照井祐介, 植村武史, 五十嵐一衛, 柏木敬子
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [備考] 千葉科学大学 薬学部 病態生化学研究室
  • URL: http://www.cis.ac.jp/~kkashiwagi/
• [備考] 千葉科学大学ホーム_教員検索_坂本 明彦
  • URL: https://www.cis.ac.jp/teacher/detail/49