研究課題
本年度は，（1） カドミウムの内皮細胞毒性に対する鉛の相互作用の機構，および（2）無機水銀およびヒ素によるカドミウムの内皮細胞毒性の修飾を解析した。（1）2020年度に，鉛が内皮細胞のZIP8発現を誘導することを示したので，その誘導を担うシグナルを解析した。鉛によって活性化したMAPK（ERK，p38 MAPK，JNK）シグナルは，いずれも鉛のZIP8誘導に関与しなかった。一方，鉛はIκBαの発現抑制を介して，NF-κBシグナルを活性化した。NF-κB p65の発現抑制によって，鉛によるZIP8発現の誘導は抑制されたので，鉛はIκBαの発現抑制によるNF-κBシグナルの活性化を介してZIP8発現を誘導することが示唆された。すなわち，カドミウムと鉛の相互作用は，（a）鉛のZIP8誘導によるカドミウム蓄積量，および（b）カドミウム－鉛の同時曝露による小胞体ストレスに対する防御系の脆弱化の両面が関与することが示唆された。（2）無機水銀は，カドミウムの内皮細胞毒性へ影響を与えなかった。一方，亜ヒ酸はカドミウムの内皮細胞毒性を増強した。このとき，カドミウムおよびヒ素の蓄積量には，生体防御系を担う転写因子Nrf2および抗酸化酵素HO-1，NQO1，メタロチオネインの発現に同時曝露の影響は認められなかった。一方，細胞内のROS産生量は，カドミウムおよび亜ヒ酸それぞれの単独曝露より有意に増加していた。ROS産生機構の一酸化窒素合成酵素NOS活性の低下があるが，カドミウムおよびヒ素の同時暴露では，それぞれの単独と比較してNOS活性は低下していた。以上より，カドミウムおよびヒ素の同時曝露は，それぞれの単独と比較して強い細胞毒性を示すこと，およびその機構のひとつとして内皮細胞のNOS活性の低下によるROS産生の増加があることが示唆された。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件)
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