研究課題
T 型カルシウムチャネルは一過性に開口し、低閾値で一過性に開口する電位依存性カルシウムチャネルである。申請者は、T 型カルシウムチャネルを賦活化し、脳内アセチルコリン遊離を促進する化合物 SAK3 を見出した。SAK3 は嗅球摘出マウス海馬神経新生を促進し、うつ様行動を改善する。一方、T 型カルシウムチャネル欠損マウスはストレス誘導性うつ様行動に耐性を示した。本研究では、ストレス誘発性うつ様行動における T 型カルシウムチャネル機能を解明し創薬研究への発展を目指す。R2年度は、ストレス負荷時における内側前頭前皮質の抑制性神経伝達機構をパッチクランプ法により評価した。また、ストレス負荷時の遺伝子発現の変化について次世代シーケンス解析により検討した。パッチクランプ法を用いた検討では、ストレス負荷により野生型マウス内側前頭前皮質では抑制性神経伝達が亢進したが、T 型カルシウムチャネル欠損マウスではそのような変化はみられなかった。これまでの検討から、ストレス負荷により、前頭前皮質内側部では興奮性/抑制性神経伝達のバランスが崩れることでうつ様行動を誘導することが示唆された。前頭前皮質内側部において、T 型カルシウムチャネルは GABA 神経細胞に発現がみられることから、ストレスによる GABA 神経細胞の活性化に T 型カルシウムチャネルが関与すると考えられる。RNA-seq の解析から、ストレス負荷によって野生型マウスの内側前頭前皮質は多くの遺伝子が変化したが、T 型カルシウムチャネル欠損マウスではほとんど変化しなかったことから、遺伝子レベルでストレス耐性が形成されていることがわかった。今後、追加の検討および解析を行い、英科学雑誌に論文を投稿する予定である。
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