2020 年度実施状況報告書

概日時計プログラムによる炎症性掻痒の日内変動の分子基盤と時間薬理への応用

研究課題

研究課題/領域番号	19K16371
研究機関	京都大学
研究代表者	三宅崇仁京都大学, 薬学研究科, 助教 (70836866)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	体内時計 / 発現制御機構 / 翻訳
研究実績の概要	生体時計は、地球の自転に伴う昼夜変動に基づき形成された、生命にとって最も根源的な「時間」の仕組みである. 本研究では『かゆみ』という神経感覚が一日のなかで消長する仕組みを解明する. アトピー性皮膚炎をはじめとした慢性的かゆみは、夜間に増強する. しかし、その日内変動の本態に迫った基礎研究は国際的にみても皆無である. そこで本研究では、かゆみセンサーTRPチャネルや炎症に関する申請者の研究経験を基に(Front. Physiol., 2017; Nat. Commun., 2016; Glia, 2015; Biochem. Biophys. Res. Commun., 2014)、体内時計とTRPチャネル・炎症関連タンパク質関係を調べ、かゆみ情報処理機構の概日的な変化を追究する研究を開始した（Miyake & Doi,Trends in endocrinology and metabolism, 30:569-71, 2019）. 昨年度は、リン酸化や糖鎖修飾によるタンパク質の量的制御機構に着目した検討を行い、体内時計の周期長を調節するGタンパク質共役受容体Gpr176の発現がN型糖鎖修飾によって制御されることを見出すことに成功した（Wang & Nakagawa et al., Scientific Reports, 10:4429, 2020）. そこで本年度はタンパク質量そのものを決定する機構であるmRNA翻訳系に着目した検討を行った結果、mRNAの量はそのままに、タンパク質の量だけが変化する新たな現象を見つけ、それが体内時計の制御に間接的に結びついている可能性を掴んだ.
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由当初の研究計画に従って研究を実施し、かゆみを引き起こす皮膚など末梢組織においてどのように概日リズムが決定されるのか、その分子メカニズムの検討を行うことができた. 昨年度に見出した、リン酸化などの翻訳後修飾によるタンパク質発現量の制御機構（Wang & Nakagawa et al., Scientific Reports, 10:4429, 2020）に着想を得、本年度はmRNAからタンパク質を作り出す仕組み、すなわち翻訳そのものに着目した検討を行った結果、これまでに知られていなかった新たなタンパク質発現制御機構を見つけることに成功した. このように、研究は順当に進んでいると考えられる.
今後の研究の推進方策	本年度と同様に、計画書に記載した通りの研究を継続し、その中で得られた新規知見については、計画書の範囲の中で、発展的な検討も展開する. 具体的には昨年度新たに明らかにしたmRNA翻訳段階でのタンパク質量の制御メカニズムの更なる解明を進めるとともに、その細胞レベル・組織レベル・個体レベルでの生理学的重要性を明らかにしてゆきたい. 特に、神経末端（シナプス）末端でのタンパク質のリン酸化レベルは睡眠覚醒と大きな相関があることがわかっており、シナプス局所に着目した生体分子のポストトランスクリプト制御（リン酸化など）の概日リズムについて昨年度は注目していたが、本年度はタンパク質量にフォーカスを当て、より広い視野で研究していきたいと考えている.
次年度使用額が生じた理由	事務において支払金額の誤りが生じた結果、2020年11月に上記金額（20,000円）が戻されたようであるが、当方に履歴の残る連絡がなかったため、本日までそれに気付かなかった。幸い2020年度は安価に収まったが、次年度は所属研究室の人員数も増加するため、消耗品の購入に本次年度使用額を費やす計画である。