|
社会挫折や孤独から受けるストレスは、抑うつや不安亢進など情動変容を惹き起し、精神疾患のリスク因子となる。研究代表者らは社会挫折ストレスを用い、ストレスの反復は情動変容に伴う内側前頭前皮質の神経細胞樹状突起の萎縮を誘導すること、この変化にはミクログリアの活性化が関わることを見出してきた。本研究では、ミクログリアの活性化を担う転写・エピゲノム制御機構を明らかにし、ストレス性疾患の病態機序解明や新たな創薬標的の提言を目指す。
前年度までに、脳領域特異的なミクログリアのエピゲノム解析を行い、ストレスの反復は、内側前頭前皮質特異的に増強・減弱するエピゲノム変化と、脳領域非特異的に増強・減弱するエピゲノム変化を誘導すること、この変化は異なる転写因子による制御を受ける可能性を見出した。本年度は、脳領域特異的なミクログリアの遺伝子発現を調べ、ストレスの反復により誘導される遺伝子発現変化は、内側前頭前皮質特異的に増強・減弱する変化と脳領域非特異的に増強・減弱する変化に分類されること、これらの変化はエピゲノム変化と合致することを見出した。以上の成果は、慢性ストレスがミクログリアにおいて脳領域選択性の異なる複数の転写・エピゲノム制御を誘導し、ミクログリアのストレス応答を決定することを示唆する。また本年度は、固定組織切片からミクログリアを単離し遺伝子発現を解析する手法を確立し、内側前頭前皮質における左半球と右半球のミクログリアでは、反復ストレスにより異なる遺伝子発現変化が誘導されることを見出した。この知見はストレスにより脳局所でミクログリアのストレス応答が誘導され、脳内微小環境を変化させる可能性を示唆する。
|
