| 研究実績の概要 |
糖尿病や加齢に伴い，生体内に蓄積する終末糖化産物 (Advanced Glycation End Products, 以下AGE) は，糖尿病合併症の発症，増悪の原因と考えられている。AGEは細胞表面受容体(Receptor for AGE, 以下RAGE) を介して，病的シグナルを伝達し，酸化ストレスや炎症などを亢進する。我々はこれまでに，動物モデルにおいて，AGEに結合するDNAアプタマーによるAGEの阻害が糖尿病合併症を改善しうることを示してきた。また，RAGEはAGE以外にいくつかの炎症性メディエーターと結合し，臓器障害を惹起させることから，RAGEを阻害できればAGEを阻害した以上に糖尿病合併症を改善できることが予想される。
本研究は，RAGEに特異的に結合することで，RAGEの情報伝達を阻害するRAGEアプタマーあるいは対照としてコントロールアプタマーを8週齢の2型糖尿病マウス (KK-Ay/Ta) に4週間または8週間持続投与し，インスリン抵抗性，脂肪組織のリモデリング，腎障害の進展などが阻止できるか検討するため，尿，血液，腎臓，脂肪組織の解析を行なった。
その結果，RAGEアプタマー投与により，糖尿病の進行に伴い増加するHOMA-IR（インスリン抵抗性の指標）および尿中NAG活性（腎障害のマーカー），腎臓におけるAGEの蓄積とRAGEの発現，活性酸素種を産生するNADPHオキシダーゼ活性，糸球体および間質の拡大がいずれも抑制した。さらに糖尿病に伴う脂肪組織のアディポネクチン発現抑制がRAGEアプタマーにより改善した。
今回得られた結果より，RAGEアプタマーはAGE－RAGE－酸化ストレス系を抑制し，インスリン抵抗性を改善することで，2型糖尿病マウスの尿細管損傷を抑制できることが示唆された。RAGEアプタマーは新規の2型糖尿病改善薬となりうるかもしれない。
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