心不全改善作用を持つ天然物ノビレチンの作用機序の解明及び心不全治療への応用

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16396
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 砂川 陽一 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (30466297)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 心肥大 / ノビレチン / p300 / GATA4 / アセチル化活性

研究実績の概要

我々は、心筋細胞肥大を指標に天然抽出物ライブラリーからスクリーニングを行い、柑橘類果皮成分であるノビレチンに着目、ノビレチンが心筋細胞肥大を抑制し、心不全の進行を抑制することを２つの心不全モデル動物で見出した。本研究はノビレチンの心筋細胞肥大、心不全進行抑制作用のメカニズム解析を目的とした。
本年度は、p300とNBP1の関連について検討した。リコンビナントタンパク質を用いた検討により、NBP1はp300のRINGドメインに結合していることが判明した。このRINGドメインはp300酵素活性部位に蓋をするように制御していることから、NBP1による活性制御との関連が示唆された。NBP1は酵素活性を有していることから、p300の翻訳後修飾を介してアセチル化活性を制御しているのかどうか検討するため、HEK293T細胞にてp300全長を発現・精製し、LC/MS-MS解析を行った。その結果、p300のアセチル化活性部位付近に特徴的な翻訳後修飾を発見した。この部位をアルギニンに置換したp300変異体(p300mutR)はp300による転写活性化能が減少していた。逆にミミック体となるように置換したp300変異体(p300mimic)ではNBP1によるp300転写活性化抑制能が認められなかった。以上の結果より、この翻訳後修飾がNBP1の標的であることが示唆された。
また、ノビレチン-NBP1の研究から派生する形で天然由来抽出物のp300アセチル化活性や心不全に対する解析、新たな核内制御機構の解析も行っており、多数の成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] The Polyunsaturated Fatty Acids, EPA and DHA, Ameliorate Myocardial Infarction-induced Heart Failure by Inhibiting p300-HAT Activity in Rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa Yoichi、Katayama Ayumi、Funamoto Masafumi、Shimizu Kana、Shimizu Satoshi、Nurmila Sari、Katanasaka Yasufumi、Miyazaki Yusuke、Hosomi Ryota、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 106 ページ: 109031～109031
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ecklonia stolonifera Okamura Extract Suppresses Myocardial Infarction-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction by Inhibiting p300-HAT Activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Takahiro、Sunagawa Yoichi、Maekawa Tatsuya、Funamoto Masafumi、Shimizu Satoshi、Shimizu Kana、Katanasaka Yasufumi、Komiyama Maki、Hawke Philip、Hara Hideo、Mori Kiyoshi、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 ページ: 580～580
  • DOI: 10.3390/nu14030580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multimerization of the GATA4 transcription factor regulates transcriptional activity and cardiomyocyte hypertrophic response (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Satoshi、Sunagawa Yoichi、Hajika Naruto、Yorimitsu Natsumi、Katanasaka Yasufumi、Funamoto Masafumi、Miyazaki Yusuke、Sari Nurmila、Shimizu Kana、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • 雑誌名: International Journal of Biological Sciences 巻: 18 ページ: 1079～1095
  • DOI: 10.7150/ijbs.65664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chrysanthemum morifolium Extract Ameliorates Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity by Decreasing Apoptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Masaya、Sunagawa Yoichi、Mochizuki Saho、Katagiri Takahiro、Takai Hidemichi、Iwashimizu Sonoka、Inai Kyoko、Funamoto Masafumi、Shimizu Kana、Shimizu Satoshi、Katanasaka Yasufumi、Komiyama Maki、Hawke Philip、Hara Hideo、Arakawa Yoshiki、Mori Kiyoshi、Asai Akira、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 683～683
  • DOI: 10.3390/cancers14030683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Selective Serotonin 2A Receptor Antagonist Sarpogrelate Prevents Cardiac Hypertrophy and Systolic Dysfunction via Inhibition of the ERK1/2?GATA4 Signaling Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kana、Sunagawa Yoichi、Funamoto Masafumi、Honda Hiroki、Katanasaka Yasufumi、Murai Noriyuki、Kawase Yuto、Hirako Yuta、Katagiri Takahiro、Yabe Harumi、Shimizu Satoshi、Sari Nurmila、Wada Hiromichi、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 14 ページ: 1268～1268
  • DOI: 10.3390/ph14121268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Suppresses the Development of Hypertension-Induced Left Ventricular Hypertrophy with Preserved Ejection Fraction in Dahl Rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa Yoichi、Funamoto Masafumi、Shimizu Kana、Shimizu Satoshi、Sari Nurmila、Katanasaka Yasufumi、Miyazaki Yusuke、Kakeya Hideaki、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 ページ: 2608～2608
  • DOI: 10.3390/nu13082608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] カンキツ由来化合物ノビレチンはp300-HAT活性制御を介して心不全進展を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 砂川陽一
  • 学会等名: 第21回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] Nobiletin Binding Protein 1 is Required to Exhibit Therapeutic Potency of Nobiletin for Heart Failure through inhibition of p300 activity (2021)
  • 著者名/発表者名: 砂川陽一
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会