脳梗塞から生還するためのタイムリミット拡大を目的とした血栓溶解薬の応用法

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16432
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 中野 貴文 福岡大学, 薬学部, 助教 (40804539)
• 研究期間 (年度): 2021-11-01 – 2023-03-31
• キーワード: 脳梗塞 / 組織プラスミノーゲンアクチベータ / マイクロバブル

研究実績の概要

脳梗塞に対して、血栓溶解薬の組織プラスミノーゲンアクチベータ (tissue plasminogen activator; tPA) は唯一国際的に有効性を認められた治療薬である。しかし、病態が進行すると脳血管が脆くなるため、tPAによる血栓溶解作用は脳出血誘発リスクを上昇させてしまう。このことから、tPAは脳梗塞発症から4.5時間以内の患者にしか適応できず、多くの脳梗塞患者はtPA治療を受けることができないのが現状である。そのため、tPAの治療制限時間を延長させることが脳梗塞の後遺症で苦しむ患者の減少につながると考えられる。
本研究は、tPAの治療制限時間を延長するために、マイクロバブルによる薬物伝達システムに着目したものである。tPAを微小なバブルに封じ込み、血栓部位でのみtPAの効果を発揮させる方法を用いることで、tPAの投与濃度を最小限にし、出血リスクを減らせると考えた。そのため、本研究では「マイクロバブル化したtPAが脳出血誘発リスクを低下させ、更にはtPAの制限時間を延長することができるのか」を、脳梗塞モデルマウスを用いて明らかにし、tPA治療を発展させるための基盤を確立することを目的として行った。
本年度は、脳梗塞モデルマウスに対して、tPAによる脳出血が生じる時刻 (発症後4時間目以降) にマイクロバブル化したtPA (micro-tPA) を投与し、脳内で生じる反応について評価した。その結果、micro-tPA投与群は、tPA投与群と比較して、脳出血誘発に関わる因子であるMMP-9の発現量増加が低下したこと、血液-脳関門構成タンパクの発現量の低下を抑制できたことが明らかとなった。これらの結果より、micro-tPAはtPAと比べて同等の効果で、脳出血誘発リスクの少ない治療法となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial surface coating with artificial lipid membrane improves the transfer efficacy (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Nakamura Y, Park JH, Tanaka M, Hayakawa K.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 5 ページ: 745
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03719-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effect of anti-HMGB1 antibody in a mouse model of 4-h middle cerebral artery occlusion: comparison with tissue plasminogen activator (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Tagashira Y, Egashira S, Morimoto M, Irie K, Hosokawa M, Hayashi T, Egawa T, Hayakawa K, Mishima K.
  • 雑誌名: Neuroreport . 巻: 33 ページ: 297-303
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000001780.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haptoglobin regulates macrophage/microglia-induced inflammation and prevents ischemic brain damage via binding to HMGB1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M, Nakano T, Egashira S, Irie K, Matsuyama K, Wada M, Nakamura Y, Shigemori Y, Ishikura H, Yamashita Y, Hayakawa K, Sano K, Mishima K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc . 巻: 11 ページ: e024424
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.024424.
  • 査読あり / オープンアクセス