研究課題
バンコマイシン(VCM)はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症に対する標準治療薬である。重篤な有害事象であるVCM関連腎障害(VIN)は、血中濃度に依存して高率に発症するため、薬物治療モニタリング(TDM)による予防が標準的である。しかしTDMを行っても、VCM関連腎障害の完全な抑制は困難であるため、VCM関連腎障害の発症機序に基づく新規予防策の確立は喫緊の課題である。本研究では、既存薬の新たな薬効を見出すドラッグリポジショニングにより、VCM関連腎障害の新規予防薬開発を行った。複数のビッグデータ解析から得られた同種同効薬である2種類の既存承認薬を候補薬として、まずVINモデルマウスを用いて候補薬剤の評価を行った。各々の候補薬は、VINモデルマウスにおける血清クレアチニン、尿細管障害スコアの上昇をいずれも有意に抑制した。VINの機序として考えられているアポトーシス関連タンパクの増加を抑制することも確認できた。次に、候補薬の有用性を評価するための臨床研究を行った。臨床的有用性は、VCMを投与した症例を用いた後方視的観察研究により評価した。候補薬併用群と非併用群の2群に分類し、傾向スコアマッチングによる患者背景調整後、臨床的有用性を評価した。VINの発症率は候補薬の併用群において有意に低かった。また、候補薬の併用は、VCMの薬物動態パラメータに影響を与えなかった。以上、ビッグデータ解析から得られた予防薬の効果は、基礎研究および臨床研究で確認できている。
2: おおむね順調に進展している
本研究は、VINの新規予防薬開発をビッグデータ解析、基礎研究、臨床研究との融合により行うものである。これまでにビッグデータ解析で得られた予防薬候補の2薬剤の効果を、モデル動物より検討し、VINの予防効果が示された。また、その標的分子の1つと考えられているアポトーシス関連タンパクの増加を抑制していることも確認できた。VCM投与症例を用いた観察研究は、候補薬がVCMの薬物動態に影響を与えずにVIN発症率を低下させることを示した。以上、ビッグデータ解析、基礎研究、臨床研究において、一致した結果が得られていること、また昨年度の検討課題に対する成果も得られていることから、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
複数のビックデータ解析で得られた予防候補薬は、基礎研究と臨床研究により効果が認められた。今後は培養細胞やモデル動物による詳細な作用機序の検討を進めていく予定である。
今年度は、コロナ禍のため想定していたよりも旅費が大幅に減少した。また、他の研究で得たノウハウの活用により、物品費の購入を抑えることができた。次年度も順調な進捗が得られた場合には、ヒトサンプルでの検証も見据えて計画を進行する予定である。
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Kidney International
巻: 99 ページ: 885-899
10.1016/j.kint.2020.10.041
Clinical and Translational Science
巻: - ページ: -
10.1111/cts.13045
European Journal of Pharmacology
巻: 902 ページ: 174099～174099
10.1016/j.ejphar.2021.174099
Toxicology Letters
巻: 318 ページ: 86～91
10.1016/j.toxlet.2019.10.016
Cancer Medicine
巻: 10 ページ: 164～172
10.1002/cam4.3587
Therapeutic Drug Monitoring
巻: 42 ページ: 133～138
10.1097/FTD.0000000000000678
Acta Medica Okayama
巻: 74 ページ: 365～370
10.18926/AMO/60376
