COPD患者におけるプレシジョンメディスンを指向した治療有効性予測マーカーの開発

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16450
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 平井 啓太 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (30740203)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / 喘息 / ステロイド抵抗性 / マイクロRNA / 遺伝子発現解析

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患（COPD）による死亡者数は年々増加しており、病状の進行を抑制する新たな治療戦略の開発が求められている。COPD患者の中には同じ慢性呼吸器疾患である喘息と類似した病態を示す者が一定程度存在することが報告されており、これらの患者では喘息治療で用いられている薬物が奏功することが、近年報告されている。そこで本研究では、COPD患者において喘息と類似する病態を有する患者を特定し、喘息治療薬に対する有効性の有無を判別するバイオマーカーを開発することを目的とした。
上記の研究目的を達成するため、臨床研究①（第1コホート）として、喘息患者を対象に治療有効性を予測に有用なマーカーを探索し、臨床研究②（第2コホート）として、COPD患者を対象に臨床研究①で同定されたマーカーを測定し、喘息患者と類似した発現パターンを示すCOPD患者を特定し、その際に有用なバイオマーカーを明らかにする。本年度は、第1コホートの検体採取を完了し、各測定項目を実施し、以下の知見を得た。
抗インターロイキン５受容体抗体であるベンラリズマブが投与された重症喘息患者を対象とし、ベンラリズマブの投与に合わせ、開始前 (0週)、8、16、24週に採血を行い、Tリンパ球より遺伝子発現量を定量した。肺機能の改善度を臨床効果とし、投与後24週の改善の有無を統計学的に判断した。Glucocorticoid induced 1 (GLCCI1), nuclear factor, erythroid 2 like 2 (Nrf2), histone deacetylase 2 (HDAC2) の遺伝子発現量の低下が喘息患者のステロイド抵抗性に関連することを我々は以前報告しており、これら分子を本研究の検体において測定した。その結果、これら遺伝子発現量は0週に対しベンラリズマブ投与後8週、16、24週において増加が認められた。さらに、24週における臨床効果はこれら遺伝子発現量の変化量により有意に予測可能であった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

第１コホートの集積は完了しており、本年度の目標は一定の水準で達成している。

今後の研究の推進方策

前年度に引続き同様な研究体制で研究を継続する。
第1コホートの検体より、ステロイド抵抗性に関連する分子を対象に遺伝子発現解析を実施し、発現変動が認められた分子を制御するマイクロRNAの定量を実施する。さらに、第２コホートの収集を継続し、第１コホートにおいて同定されたマーカーの測定を実施する。

研究成果

• [雑誌論文] Oscillometry improves earlier than spirometry after benralizumab initiation in severe asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Toshihiro、Akamatsu Taisuke、Hirai Keita、Watanabe Hirofumi、Tamura Kanami、Kishimoto Yutaro、Saigusa Mika
  • 雑誌名: Allergy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/all.14339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Annual changes in forced oscillation technique parameters correlate with FEV1 decline in patients with asthma, COPD, and asthma-COPD overlap (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yuko、Hirai Keita、Nakayasu Hiromasa、Tamura Kanami、Masuda Toshihiro、Takahashi Shingo、Watanabe Hirofumi、Kishimoto Yutaro、Ohishi Kyouhei、Saigusa Mika、Akamatsu Taisuke、Yamamoto Akito、Morita Satoru、Asada Kazuhiro、Shirai Toshihiro
  • 雑誌名: Allergology International 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the Association between Circulating Vitamin D₃ Levels and Clinical Outcomes in Patients with Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Prospective Observational Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai Keita、Shirai Toshihiro、Suzuki Yuya、Shimomura Tatsuki、Itoh Kunihiko
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 42 ページ: 1861～1866
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Gene Expression Associated with Glucocorticoid-Induced Transcript 1 (GLCCI1) on Severe Asthma and Future Exacerbation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai Keita、Shirai Toshihiro、Rachi Yuuka、Uehara Sekiko、Ueda Megumi、Nakatani Eiji、Itoh Kunihiko
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 42 ページ: 1746～1752
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forced oscillation technique may identify severe asthma (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirai Toshihiro、Hirai Keita、Gon Yasuhiro、Maruoka Shuichiro、Mizumura Kenji、Hikichi Mari、Itoh Kunihiko、Hashimoto Shu
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 巻: 7 ページ: 2857～2860.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2019.05.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人喘息患者における増悪発現予測バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 平井 啓太、白井 敏博、伊藤 邦彦
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 68 ページ: 942～947
  • DOI: 10.15036/arerugi.68.942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Stratified and Personalized Medicine Based on Pharmacogenomic and Pharmacokinetic Analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai Keita
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 139 ページ: 1253～1258
  • DOI: 10.1248/yakushi.19-00145
  • 査読あり
• [学会発表] Annual change in forced oscillation technique correlates with FEV1 decline in patients with asthma, COPD, and asthma-COPD overlap (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tanaka, Keita Hirai, Hiromasa Nakayasu, Kanami Tamura, Toshihiro Masuda, Shingo Takahashi, Hirofumi Watanabe, Yutaro Kishimoto, Kyohei Oishi, Mika Saigusa, Taisuke Akamatsu, Akito Yamamoto, Satoru Morita, Kazuhiro Asada, Toshihiro Shirai
  • 学会等名: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of benralizumab in patients with severe asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Watanabe, Taisuke Akamatsu, Keita Hirai, Hiromasa Nakayasu, Kanami Tamura, Toshihiro Masuda, Shingo Takahashi, Yuko Tanaka, Yutaro Kishimoto, Kyohei Oishi, Mika Saigusa, Akito Yamamoto, Satoru Morita, Kazuhiro Asada, Toshihiro Shirai
  • 学会等名: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] NLRP3インフラマソーム遺伝子多型と喘息の病態との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木裕也、平井啓太、良知優花、白井敏博、伊藤邦彦
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] Asthma-COPD Overlapの診断における血清ペリオスチン, YKL-40測定の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 12.平井啓太、白井敏博、權 寧博、丸岡秀一郎、水村賢司、引地麻梨、Cecile Holweg、伊藤邦彦、井上博雅、橋本 修
  • 学会等名: 第49回吸入療法研究会
• [学会発表] 喘息およびCOPDのプレシジョンメディスンの実現を目指した病態解析研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平井啓太
  • 学会等名: 第13回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 招待講演
• [備考] ORCID
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8027-3508
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/hiraik/