| 研究課題/領域番号 |
19K16462
|
|---|
| 研究機関 | 摂南大学 |
|---|
研究代表者 |
伴野 拓巳 摂南大学, 薬学部, 助教 (30824685)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | 抗体医薬 / 吸収促進 / 膜透過ペプチド固定化ヒアルロン酸 / 膜透過ペプチド / 経鼻吸収 |
|---|
| 研究実績の概要 |
研究代表者は膜透過ペプチドを生分解性高分子に結合した新規高分子を吸収促進剤として用い、抗体医薬の経粘膜吸収促進技術の開発を目指している。本技術はこれまでにタンパク質医薬の経鼻投与に併用することにより、その吸収を飛躍的に促進することが明らかになっている。また、既存の吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウムでは十分な吸収促進作用が認められない分子量2万を超える分子に対しても有意な吸収促進作用を示すことを明らかにしている。
今年度はこれまでにタンパク質医薬の吸収促進剤として有効性が認められている本高分子の一つテトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸を用いて、抗体医薬であるトラスツズマブ（分子量約15万）のマウスおよびラットにおける経鼻吸収に対する吸収促進作用およびその吸収促進メカニズムの解析に着手した。
その結果、トラスツヅマブ単独経鼻投与時と比較して、本ヒアルロン酸誘導体を併用投与することにより有意に経鼻吸収が改善することを明らかにした。一方、既存の吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウム、および本ヒアルロン酸誘導体の側鎖に固定化されているテトラグリシン-L-オクタアルギニンは有意な吸収促進効果を示さず、本ヒアルロン酸誘導体はそれらの吸収促進剤併用群に対しても有意な吸収促進効果を示した。
さらに吸収促進機構の解明を目的とし、トラスツズマブと本技術の併用に対してマクロピノサイトーシス阻害剤であるEIPAを添加し経鼻投与したところ、トラスツズマブの吸収過程における血中濃度に低下が認められた。これらのことから本技術における吸収促進機構の一部にマクロピノサイトーシスが寄与していることが示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の目標は、テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸を用いた抗体医薬の経鼻吸収促進作用の評価およびその吸収促進機構の解明であった。前者に関しては、当初計画していたトラスツズマブの経鼻吸収促進作用の検証に加え、既存の吸収促進剤との比較が終了した。既存の吸収促進剤および膜透過ペプチドとの作用の比較から、本技術が抗体医薬に対する画期的な吸収促進剤であることを示唆する結果が得られた。後者に対しても部分的ではあるもののマクロピノサイトーシスがin vivoにおける吸収促進機構に関与していることが明らかになり今後の機構解明の端緒となる結果を得ることが出来た。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度は今年度に続いて検討対象とする抗体医薬を増やし、吸収促進効果の検証に加えて分子量をはじめとした本技術の吸収促進効果へ影響を及ぼす因子を検証することとする。
また吸収促進機構の解明に関しても引き続き取り組み、遺伝子ノックダウンを行った細胞等を用いてより詳細な機構及びその機構に関与する分子を特定する。
さらに2020年度下期からは、申請計画に則り本ヒアルロン酸誘導体の側鎖に固定化されているアルギニン鎖長の変更や、分子量の異なるヒアルロン酸をプラットフォームとした化学構造の異なるヒアルロン酸誘導体を用いた検証を開始し、本誘導体の吸収促進効果を最大に発揮する化学構造の特定を行う予定である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
実験系の構築などを含め、今年度の研究計画内容が順調に進行したため。
次年度使用額については、実験動物の購入や各種試薬などの消耗品費に充当する。
|
