| 研究課題/領域番号 |
19K16478
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
田村 直輝 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (70745992)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | オートファジー |
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| 研究実績の概要 |
（マクロ）オートファジーとは飢餓ストレスなどに応答して細胞内の構成成分をオートファゴソームという２重の隔離膜で包み込み分解する経路である。オートファジーは神経変性疾患など様々な疾患に関与しているとされるが、未だに多くのことが分かっていない。特に、隔離膜形成の分子メカニズムは不明な点が多く、詳細な解析が必要不可欠と考えられる。申請者は、オートファジーにおける隔離膜形成因子の一つであるAtg2に注目して、Atg2をTetプロモーター（ドキシサイクリン濃度依存性を示すプロモーター）下で発現させ、マクロオートファジーにおける隔離膜伸長を制御することで隔離膜形成の経時的かつ微細構造レベルの解析を計画した。しかし、近年の研究からAtg2には脂質の輸送機能があり、隔離膜形成における脂質供給過程の中核を担っていることが提唱され、多くの研究グループがAtg2に注目して現在進行形で研究を行っている。そこで他の研究との差別化を図るために、本年度から当初予定していた飢餓ストレス下におけるオートファジーの隔離膜形成メカニズム解明から高浸透圧ストレス下で誘導される隔離膜形成メカニズム解明へとシフトすることにした。結果として、高浸透圧ストレス下でp62を中心とした非膜性オルガネラが形成され、これをオートファジー隔離膜が特異的に認識し、リソソームで分解していることを明らかにした。得られた研究成果は二つの国内学会で報告した。今後、高浸透圧ストレス下の隔離膜形成におけるAtg2の機能に焦点を当てて研究を進めていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
研究はやや進行が遅れている。
現在、申請時の計画から若干の修正を行っているために進行がやや遅れている。申請者が研究計画の中心に据えていたAtg2はここ２年ほどで世界的に注目を集める分子となった。そこで、完全な競合を避けるために実験条件の変更を行っている。多くの研究チームは飢餓ストレス下の隔離膜形成におけるAtg2機能に注目している。これは飢餓ストレスが最も知られたオートファジーの誘導条件であるためである。しかし、申請者は2019年に高浸透圧ストレスが飢餓ストレスとは異なったタイプのオートファジーを誘導することを見出しており（Tamura et al. (2019) MCB）、本研究計画は当初予定していた飢餓ストレス下における隔離膜形成から高浸透圧ストレス下における隔離膜形成にシフトすることとした。これにより他グループとの完全な重複を避けるとともに、オートファジー分野における新しい知見が得られることが期待できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
大筋は申請書通りに進めていく予定であるが、研究対象を飢餓ストレス誘導の隔離膜形成から高浸透圧ストレス誘導の隔離膜形成へシフトとする。申請者自身の先行研究から、高浸透圧ストレス誘導のオートファジーは飢餓誘導オートファジーと比較して上流シグナルや分解対象物などは異なるものの、同じマクロオートファジー経路であることが分かっている。従って、Tetプロモーター下でAtg2を発現させて隔離膜形成を経時的かつ微細構造レベルで解析するというコンセプトに変更はない。さらに、本研究と同時並行でAtg2の個体レベルの解析も遂行する予定である。申請者が所属する研究室の共同研究先である順天堂大学はAtg2遺伝子欠損マウスの解析を行っており、申請者はこのプロジェクトに現在参画中である。Atg2欠損マウスの組織サンプルを用いて培養細胞だけでは観察が難しい凝集体と隔離膜形成の関係性を中心に研究を展開していく予定である。
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