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肝星細胞は活性化に伴いコラーゲン等の細胞外基質を産生し、肝線維化の要因となる細胞である。我々は事前研究において肝星細胞は肝臓内において微小突起を介して肝細胞と接着しており、肝星細胞と肝細胞との接着が肝星細胞の活性化抑制に働く可能性を示唆している。一方でこの接着を担う肝星細胞の微小突起についてはほとんど何も知られていない。本研究は肝星細胞の微小突起の性質及びその動態について解析することを目的とした。これまでに我々は生体内における肝星細胞の微小突起が構造としては細胞の微小突起の代表的な構造物であるフィロポディア様構造物であることを示し、その微小突起の形成に関わるシグナル候補因子として、small GTPase familyの一つであるCdc42の活性化が重要であることを見出した。また肝障害を誘発させ肝星細胞を活性化させたマウスにおいて肝星細胞のCdc42活性化阻害剤を投与すると、肝星細胞の脱活性化を抑制できることを見出し、肝星細胞の活性化が肝星細胞の脱活性化に必要であることを見出した。
本年度は肝星細胞のCdc42活性化が微小突起形成だけでなく、細胞突起形成、脂肪滴の維持など肝星細胞の静止型における多くの形態形成を制御していることを示唆した。すなわち肝星細胞は静止型期において非常にユニークな形態を有することが知られているが、本研究ではその形態を維持するための機構としてCdc42の活性化が重要であることを明らかにした。肝星細胞は静止型の形態を維持させることによって、活性化状態の機能であるコラーゲン産生をも低下することを確認しているため、本研究で明らかにした肝星細胞のCdc42活性化は新たな肝線維化に対する治療ターゲットとなることが期待できる。
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