プロバイオティクス由来抗腫瘍活性物質を応用した新規膵癌治療薬開発の基盤研究

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16484
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 小西 弘晃 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (30777181)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: プロバイオティクス / 難治性癌 / 抗腫瘍分子

研究実績の概要

プロバイオティクスはヒトに食経験があり、基礎研究で抗癌作用を発揮することが示唆されていることから安全性の高い癌治療への応用が期待されてきた。しかし、生菌体を用いた場合、菌の培養条件の差や宿主の腸内細菌叢の個体差などのため、臨床的な抗癌作用は証明されていない。その解決案として、プロバイオティクス由来抗腫瘍物質を同定し十分量を投与することで、安定した抗癌作用が得られると考えた。これによってプロバイオティクスの抗腫瘍メカニズムが明らかになるとともに安定な抗腫瘍薬を開発することができる。これまで申請者は麹菌の培養上清が強力な抗膵癌作用を発揮すること、およびその抗腫瘍メディエーターがHeptelidic acidであることをNMR解析および高分解能LC-MS解析により明らかにした。また、Heptelidic acidは消化管を透過して膵組織に到達し、膵癌細胞のp38MAPKの活性化を誘導すること、これによって細胞周期に干渉し、アポトーシスを誘導することで膵癌に対して抗腫瘍作用を発揮することを明らかにした。また、Heptelidic acidは膵癌のみならず難治性癌である悪性黒色腫に対しても抗癌作用を発揮すること、およびその作用メカニズムはGAPDH阻害に基づく腫瘍細胞の解糖系の異常であることを証明した。さらに、Heptelidic acidによるin vivoの抗腫瘍効果は薬剤誘発性の肝障害や腎障害を伴うことなく発揮されることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究の根幹となるプロバイオティクス由来の抗腫瘍分子の同定に成功し膵癌細胞における抗腫瘍メカニズムを明らかにした。また、難治癌に対する適応拡大を目的とし、悪性黒色腫にHeptelidic acidを作用させたところ強い抗癌作用が発揮されることを明らかにした。さらに、マウス生体におけるHeptelidic acidの抗腫瘍効果は臓器障害を伴うことなく発揮されることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

Heptelidic acidの多臓器における抗癌作用および安全性を確認する。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19の流行により学会がウェブ開催となったため。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble thrombomodulin ameliorates aberrant hemostasis after rewarming in a rat accidental hypothermia model (2022)
  • 著者名/発表者名: Takauji Shuhei、Tanaka Hiroki、Hayakawa Mineji、Horioka Kie、Isozaki Shotaro、Konishi Hiroaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 587 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.11.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawabata H, Ono Y, Tamamura N, Oyama K, Ueda J, Sato H, Takahashi K, Taniue K, Okada T, Fujibayashi S, Hayashi A, Goto T, Enomoto K, Konishi H, Fujiya M, Miyakawa K, Tanino M, Nishikawa Y, Koga D, Watanabe T, Maeda C, Karasaki H, Liss AS, Mizukami Y, Okumura T
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 ページ: 208～220
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01846-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-induced nuclear translocation of β-catenin in the healing process of frostbite (2022)
  • 著者名/発表者名: Isozaki Shotaro、Tanaka Hiroki、Horioka Kie、Konishi Hiroaki、Kashima Shin、Takauji Shuhei、Fujiya Mikihiro、Druid Henrik
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1868 ページ: 166385～166385
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Testis‐specific hnRNP is expressed in colorectal cancer cells and accelerates cell growth mediating ZDHHC11 mRNA stabilization (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yuki、Konishi Hiroaki、Fujiya Mikihiro、Takahashi Keitaro、Ando Katsuyoshi、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Tanabe Hiroki、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/cam4.4738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Probiotic-derived heptelidic acid exerts antitumor effects on extraintestinal melanoma through glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase activity control (2022)
  • 著者名/発表者名: Isozaki Shotaro、Konishi Hiroaki、Tanaka Hiroki、Yamamura Chikage、Moriichi Kentaro、Ogawa Naoki、Fujiya Mikihiro
  • 雑誌名: BMC Microbiology 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12866-022-02530-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Probiotic Aspergillus oryzae produces anti-tumor mediator and exerts anti-tumor effects in pancreatic cancer through the p38 MAPK signaling pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi Hiroaki、Isozaki Shotaro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Ichikawa Satoshi、Yamamoto Kazuki、Yamamura Chikage、Ando Katsuyoshi、Ueno Nobuhiro、Akutsu Hiroaki、Ogawa Naoki、Fujiya Mikihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90707-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Identification of RNA-Binding Proteins Functionally Associated with Tumor Progression in Gastrointestinal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi Hiroaki、Kashima Shin、Goto Takuma、Ando Katsuyoshi、Sakatani Aki、Tanaka Hiroki、Ueno Nobuhiro、Moriichi Kentaro、Okumura Toshikatsu、Fujiya Mikihiro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 3165～3165
  • DOI: 10.3390/cancers13133165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-Progressive Mechanisms Mediating miRNA?Protein Interaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi Hiroaki、Sato Hiroki、Takahashi Kenji、Fujiya Mikihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 12303～12303
  • DOI: 10.3390/ijms222212303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of hepatocellular carcinoma with autologous platelets encapsulating sorafenib or lenvatinib: A novel therapy exploiting tumor‐platelet interactions (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki、Horioka Kie、Hasebe Takumu、Sawada Koji、Nakajima Shunsuke、Konishi Hiroaki、Isozaki Shotaro、Goto Masanori、Fujii Yumiko、Kamikokura Yuki、Ogawa Katsuhiro、Nishikawa Yuji
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 150 ページ: 1640～1653
  • DOI: 10.1002/ijc.33915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Probiotic derived heptelidic acid exerts anti-tumor effects to distant melanoma through the inhibition of Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Isozaki, Hiroaki Konishi, Hiroki Tanaka, Chikage Yamamura, Yu Kobayashi, Yuya Sugiyama, Yuki Murakami, Takahiro Sasaki, Takehito Kunogi, Keitaro Takahashi, Katsuyoshi Ando, Nobuhiro Ueno, Shin Kashima, Kentaro Moriichi, Mikihiro Fujiya
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Probiotic polyphosphate improves the intestinal injury through the integrin mediated endocytic pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Konishi, Shotaro Isozaki, Chikage Yamamura, Shin Kashima, Kentaro Moriichi, Mikihiro Fujiya
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 麹菌由来Heptelidic acidはp38MAPKシグナルカスケードを介して膵癌細胞にアポトーシスを誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小西 弘晃、山村 千景、磯崎 翔太郎、盛一 健太郎、市川 聡、藤谷 幹浩
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 乳酸菌由来長鎖ポリリン酸は腸内細菌叢を変化させ急性膵炎を改善する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小西 弘晃、高氏 修平、嘉島 伸、高橋 慶太郎 、久野木 健仁、佐々木 貴弘、村上 雄紀 、杉山 雄哉 、小林 裕 、安藤 勝祥、上野 伸展、盛一 健太郎、藤谷 幹浩
  • 学会等名: 第58回日本消化器免疫学会総会