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2019 年度 実施状況報告書

中枢神経系における甲状腺ホルモンを介した転写調節機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K16486
研究機関群馬大学

研究代表者

天野 出月  群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10765275)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
キーワード甲状腺ホルモン / 転写共役因子 / 抑制型転写抑制因子 / NCoR1 / SMRT / 神経発達
研究実績の概要

甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つで、成体期では神経機能の維持に必須である。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合するTH受容体(TR)に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子であるnuclear receptor corepressor (NCoR)からなるコリプレッサー複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。
そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、網羅的に解析することによりその全貌を明らかにすることが目的である。本年度は神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子ノックアウトマウスモデルを作製し、転写共役因子群の中枢神経系への影響を明らかにすることとした。具体的には神経細胞特異的なNCoR1ノックアウトマウス、NCoR2(SMRT)ノックアウトマウス、NCoR1/NCoR2ダブルノックアウトマウスを作出した。いずれの群も胎生致死は認めなかったが(全身のNCoR1/2シングルアノックアウトマウスは胎生致死であることが既に知られている)、ダブルノックアウトマウスは生後2週間以内に全て死亡した。この結果から神経細胞における転写抑制型共役因子は生命活動の維持に必要不可欠な因子であることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子ノックアウトマウスモデルの作製がひとつの達成目標である。全身の転写共役因子群ノックアウトマウスは胎生致死である一方で、他の組織特異的なノックアウトマウスでは成獣まで生存できることが知られていることから、本研究計画では神経細胞特異的なノックアウトモデルを作製した。当初計画したノックアウトマウスモデルの作製に成功し、その生物学的特徴の一端を明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

今後の研究の推進方策として以下の2点に取り組む。
1) なぜNCoR1/2ダブルノックアウトマウスは出生後2週間で死亡してしまうのか?
ダブルノックアウトマウスは他の遺伝子型と同様の割合で出生し、出生直後の体重などに有意な差は認めない。また行動学的な神経学的発達評価を行ったが明らかな異常所見を認めなかった。このことから神経細胞におけるNCoR1/2は生体機能の維持に必須であるが、出生後の直接的な死因は神経細胞死等ではないことが示唆される。全身の臓器を網羅的に評価する必要があり、形態学的・分子生物学的手法を用いて解析する。
2) 成体期におけるNCoR1/2の役割は?
ダブルノックアウトマウスと異なり、NCoR1/2シングルノックアウトマウスは成獣にまで成長することができる。各遺伝子ノックアウトマウスモデルを作製し、行動学的解析、形態学的解析、分子生物学的解析など網羅的に解析を行うことによりその生理学的意義を明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウィルス感染症蔓延による出席予定であった国際学会がキャンセルされたため、国際学会への渡航が中止になった。次年度に参加予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件)

  • [国際共同研究] Weill Cornel Medicine(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Weill Cornel Medicine
  • [雑誌論文] Thyroid Hormone Signaling and the Liver.2020

    • 著者名/発表者名
      Ritter MJ, Amano I, Hollenberg AN.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1002/hep.31296.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Nuclear corepressor SMRT is a strong regulator of body weight independently of its ability to regulate thyroid hormone action.2019

    • 著者名/発表者名
      Shimizu H, Lu Y, Vella KR, Damilano F, Astapova I, Amano I, Ritter M, Gallop MR, Rosenzweig AN, Cohen RN, Hollenberg AN.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0220717.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] The Impact of Chronic Excess Iodine Intake in Adult Mice Behavior2020

    • 著者名/発表者名
      Izuki Amano, Yusuke Takatsuru, Asahi Haijima, Shogo Haraguchi, Noriyuki Koibuchi
    • 学会等名
      ENDO annual meeting 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] Nuclear Corepressor; SMRT Acts as an Important Regulator for Both Beta-Oxidation and the Maturation of Myogenesis in Mouse C2C12 Cell2020

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Shimizu, Yasuhiro Horibata, Chieko Aoyama, Izuki Amano, Megan Ritter, Hiromi Ando, Hiroyuki Sugimoto, Anthony Neil Hollenberg
    • 学会等名
      ENDO annual meeting 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] Effects of chronic iodine excess on brain function2020

    • 著者名/発表者名
      Izuki Amano, Yusuke Takatsuru, Shogo Haraguchi, Noriyuki Koibuchi
    • 学会等名
      第97回日本生理学会大会
  • [学会発表] マウスモデルを用いた慢性ヨウ素摂取過剰による脳発達への影響の解明2019

    • 著者名/発表者名
      天野出月, 高鶴裕介, 蓜島旭, 亀尾聡美, 原口省吾, 鯉淵典之
    • 学会等名
      第62回日本甲状腺学会学術集会
  • [学会発表] 周産期中等度甲状腺機能低下が協調運動機能に与える影響2019

    • 著者名/発表者名
      小久保倫文1, 天野出月, 宮崎航, 高鶴裕介, 配島旭, 原口省吾, 鯉淵典之
    • 学会等名
      第62回日本甲状腺学会学術集会
  • [学会発表] 慢性的なヨウ素摂取過剰による脳高次機能への影響2019

    • 著者名/発表者名
      天野出月, 高鶴裕介, 蓜島旭, 亀尾聡美, 原口省吾, 鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術集会

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公開日: 2021-01-27  

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