がん悪液質で発症する心機能障害のメカニズム解明および新規治療戦略の確立

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16497
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 野中 美希 東京慈恵会医科大学, 医学部, 特任講師 (60758077)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: がん悪液質 / 心機能障害 / 腫瘍循環器学

研究実績の概要

がん悪液質は成因が不明かつ適切な治療薬が未だにないというとらえどころのない症候群であるため、そのモデルの確立は治療薬開発においても必要とされている。本研究室ではヒト胃がん細胞株85As2を移植することにより、ヒトと類似したがん悪液質症状を呈するモデルの作製に成功している。がん悪液質では、心機能障害が起こることが近年報告されており、同モデルにおいても心機能低下が予想されるが、同モデルを用いた心機能評価は行われていない。そこで本研究では、当分野が開発したヒト胃がん細胞株85As2をヌードマウスに移植し、85As2誘発がん悪液質モデルを作製後、がん悪液質と心機能との相関関係を、心臓機能ならびに 形態学的解析により評価した。がん悪液質症状は85As2移植後2週より発現し移植後8週まで持続した。また、悪液質の進行とともに顕著な心機能の低下が 起こることを見出した。85As2誘発がん悪液質モデルでは、ヒトがん悪液質患者と類似した心機能低下の徴候を有しており、がん悪液質における心機能低下のメカニズムを解析する上で適切なモデルであると考えている。85As2誘発がん悪液質モデルの心筋を用いて、マイクロアレイ解析を行ったところ、悪液質の進行とともにE3ユビキチンリガーゼに属する酵素遺伝子の発現が上昇していることが判明したため心筋および骨格筋での発現について確認した。その結果、心筋では悪液質の進行とともに発現量が上昇したが、骨格筋では発現量の著名な変化は確認されなかった。この酵素は筋委縮との関連性が報告されていないため、がん悪液質時の心機能障害並びに心筋委縮に関与する有力な遺伝子として 解析を進めている。またがん悪液質に伴う心機能障害に対してAng変換酵素阻害薬（ACEI）ならびにAngⅡ受容体拮抗薬（ARB）による治療効果を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Ketamine improves desensitization of μ-opioid receptor induced by repeated treatment with fentanyl but not morphine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizobuchi Y, Miyano K, Manabe S, Uezono E, Komatsu A, Kuroda Y, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Uezono Y, Morimatsu, H.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 ページ: 426
  • DOI: 10.3390/biom12030426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel opioid analgesics for the development of transdermal opioid patches that possess morphine-like pharmacological profiles rather than fentanyl: possible opioid switching alternatives among patch formula. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 134 ページ: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000005954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous administration of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue and umbilical cord improves neuropathic pain via suppression of neuronal damage and anti-inflammatory actions (2022)
  • 著者名/発表者名: 3.Miyano K, Ikehata M, Ohshima K, Yoshida Y, Nose Y, Yoshihara S, Oki K, Shiraishi S, Uzu M, Nonaka M, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 ページ: e0262892
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese herbal medicine Hangeshashinto induces oral keratinocyte migration by mediating the expression of CXCL12 through the activation of extracellular signal-regulated kinase. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Hasegawa S, Asai N, Uzu M, Yatsuoka W, Ueno T, Nonaka M, Fujii H, Uezono Y.
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 12 ページ: 695039
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.695039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRSF-GNAO1 pathway contributes to the regulation of cardiac Ca2+ homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Numaga-Tomita T, Kashihara T, Nakada T, Kurebayashi N, Oya M, Nonaka M, Sugihara M, Kinoshita H, Moriuchi K, Yanagisawa H, Nishikimi T, Motoki H, Yamada M, Morimoto S, Otsu K, Mortensen R. M, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 130 ページ: :234-248
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro analyses of spinach-derived opioid peptides, rubiscolins: receptor selectivity and intracellular activities through G protein- and β-arrestin-mediated pathways. (2021)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Y, Miyano K, Fujii H, Mizuguchi T, Koroda Y, Nonaka M, Komatsu A, Ohshima K, Yamaguchi M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y. Hayashida, M.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 ページ: 6079
  • DOI: 10.3390/molecules26196079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin is a positive allosteric modulator of κ-opioid receptors but not δ-opioid receptors in the G-protein signaling pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Yoshida Y, Hirayama S, Takahashi H, Ono H, Meguro Y, Manabe S, Komatsu A, Nonaka M, Mizuguchi T, Fujii H, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 2651
  • DOI: 10.3390/cells10102651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of endothelin A receptor by a novel, selective receptor antagonist enhances morphine-induced analgesia: possible functional interaction of dimerized endothelin A and μ-opioid receptors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y, Nonaka M, Kamikubo Y, Ogawa H, Murayama T, Kurebayashi N, Sakairi H, Miyano K, Komatsu A, Dodo T, Nakano-Ito K, Yamaguchi K, Sakurai T, Iseki M, Hayashida M, Uezono Y.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 141 ページ: 111800
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer treatment-related cardiovascular disease: current status and future research priorities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Hosoda H, Uezono Y.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 190 ページ: 114599
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん悪液質性心機能障害に対する自発運動による治療効果の検討：Cardio-oncologyの観点からのアプローチ． (2022)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、柿木亮、岸田昭世、呉林なごみ、村山尚、宮野加奈子、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁．
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 5As2胃がん細胞播種がん悪液質モデルにおける白血病阻止因子（LIF）による骨格筋委縮作用：C2C12骨格筋細胞を用いた解析． (2022)
  • 著者名/発表者名: 西建也、野中美希、宮野加奈子、上園保仁．
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] がん患者における心機能低下のメカニズム―がん悪液質モデルマウスを用いた基礎的検討―． (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、上園保仁．
  • 学会等名: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会（シンポジウム：Onco-cardiology研究）
• [学会発表] 回し車を用いた自発運動負荷によるがん悪液質性心機能障害に対する治療効果の検討． (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、柿木亮、岸田昭世、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁．
  • 学会等名: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] 多成分がマルチターゲットに作用することで総合作用を発揮する漢方薬：経験知で創製された漢方薬を作用機序解明に基づき新たな処方へと導くために． (2021)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、野中美希．
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 回し車を用いた運動によるがん悪液質の治療効果の検討：Cardio-oncologyの観点からのアプローチ． (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上園保仁．
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 加味帰脾湯はTREK-1 K＋チャネル阻害を通してオキシトシンニューロンを活性化する：TREK-1チャネル発現細胞を用いて． (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本雅裕、野中美希、上園保仁．
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会