研究課題/領域番号 |
19K16502
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研究機関 | 九州大学 |
研究代表者 |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
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研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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キーワード | MrgprA3 / MrgprC11 / かゆみ / 末梢神経刺激 / DRG / 既承認薬 / ドラッグリポジショニング |
研究実績の概要 |
本研究では,制御化合物を利用することで,オーファンGPCRであるMrgprA3の生理的役割の解明およびMrgprA3やMrgprC11を標的とした創薬への応用を目的とし,「研究計画1:MrgprA3の作動薬として唯一知られるクロロキンよりも低濃度でMrgprA3を活性化する,アルカロイドの一種である化合物X(代表者らが発見)について詳細な検証を行った。さらに,MrgprA3の生体内での役割を明らかにすべく薬理学的検討を実施した。」加えて「研究計画2:さらなるMrgprA3およびMrgprC11の作動薬や拮抗薬(アンタゴニスト)の探索も試みた。」
まず,研究計画1の研究成果として,MrgprA3を強力に活性化する化合物XはMrgprC11やMrgprDをはじめとした他のMrgprファミリー(9種類)に対して影響を及ぼさないことを確認した。そして化合物Xを初代培養DRG神経細胞に処置したところ,一部のDRGでのみカルシウム応答が惹起され,この細胞はクロロキンに対して高い応答性を示した。次に,MrgprA3を活性化する化合物Xを皮内投与したところ,著しい引っ掻き行動を示すことを確認した。一方で化合物X投与により,痛み行動は伴わなかった。また化合物Xによるかゆみ関連行動は,抗ヒスタミン薬に抵抗性を示した。
加えて,研究計画2の研究成果として,カルシウム蛍光インジケーターであるGCaMP6sを利用した,迅速かつ低コストで実施できるハイスループットシステムにより,2,791化合物の中から,MrgprA3およびMrgprC11を活性化する新たな作動薬やアンタゴニストを探索した。その結果,化合物Xの類似化合物がMrgprA3を活性化することを発見した。しかし化合物Xと比較して,より低濃度での活性化作用は認められなかった。一方で,選択性はないものの,起痒物質のCompound48/80がMrgprA3を活性化することを明らかにした。また, このスクリーニング評価の中でMrgprA3およびMrgprC11の機能を阻害する候補化合物もいくつか見出した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究成果から,制御化合物を利用したアプローチ方法から,クロロキンを用いた手段以外で初めて,MrgprA3を活性化する化合物によりかゆみ行動を引き起こすことを明らかにした。また、アンタゴニストとなる候補化合物もいくつか発見した。そのため,当初の研究計画通り順調に進展している。
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今後の研究の推進方策 |
MrgprA3を活性化する化合物Xのかゆみ伝達メカニズムを検証するため,末梢神経および脊髄におけるシグナル伝達について詳細に検証する。またMrgprA3およびMrgprC11のアンタゴニストとなる候補化合物について選択性や有効性を確認し,鎮痒効果への可能性を明らかにする。
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次年度使用額が生じた理由 |
Covid-19による世界的な影響により、学会の中止や試薬類の納品の延期が起きたことで予定変更を余儀なくされた。次年度に試薬類の購入ができ次第、研究目的を達成するために適切に基金を使用する。
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