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がん細胞は1つの細胞障害性抗がん剤に対して耐性を獲得すると、作用機序の異なる他の種類の抗がん剤に対しても耐性を示すようになる。多剤耐性の獲得は二次治療以降の治療成績を下げるため、多剤耐性を生じさせる分子機構の解明は重要な課題である。我々はこれまでに、分子シャペロンであるHsp70に結合するタンパク質を解析し、抗がん剤の耐性因子を同定してきた。本研究ではこの手法を応用し、オキサリプラチン、パクリタキセル、フルオロウラシル、イリノテカンにそれぞれに耐性を獲得した胃がん細胞株を解析し、多剤耐性因子とそれらが耐性を生じさせる分子機構を探索した。
前年度までに4種の抗がん剤耐性細胞を解析し、耐性候補因子をスクリーニングした。そこで、本年度は候補因子が耐性因子となり得るかを検証した。4種すべての細胞株に共通するHsp70結合タンパク質としてPDIファミリー酵素の1つであるHIPを同定した。HIPは抗がん剤耐性細胞の生存や増殖には関与しないが、少なくともオキサリプラチンとパクリタキセルに対する耐性に関与することが分かった。オキサリプラチン耐性株とパクリタキセル耐性株は他の3剤に対する交差耐性を獲得していることがすでに分かっているが、両株の他剤に対する耐性にもHIPが関与することが明らかとなった。作用機序が異なる複数の抗がん剤の耐性に寄与することから、HIPは多剤耐性の因子であると考えられる。さらに、HIPは抗がん剤の添加によって発現が増加することから、HIPは分子シャペロン機能を介して細胞死に対する抵抗性を生じさせている可能性が示唆された。
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