| 研究課題/領域番号 |
19K16509
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
田頭 秀章 福岡大学, 医学部, 講師 (90735028)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / 肺高血圧症 |
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| 研究実績の概要 |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺血管過収縮や肺血管リモデリングにより肺小動脈が狭窄し、平均肺動脈圧が25 mmHg以上となる難治性の疾患であり、肺動脈圧の高い状態が続くことにより右心不全に至る。肺血管過収縮や肺血管リモデリングの原因として、肺動脈平滑筋細胞のCa2+制御異常が推察されているが、その分子機序の詳細は不明である。現在、PAH治療薬として、プロスタサイクリン製剤、エンドセリン受容体拮抗薬、PDE5阻害薬などの血管拡張薬が臨床応用されているが、重症例では肺移植が必要となることも多く、予後の十分な改善には至っていない。喫緊の課題として、PAHの発症機序の全容解明と有効な新規治療薬の開発が望まれている。近年、ミトコンドリア内膜に存在するCa2+輸送体として、Ca2+流入系であるMCUとCa2+流出系のNCLXが同定された。しかしながら、これらミトコンドリアCa2+輸送体の生理学的役割および病態学的意義については未だ不明な点が多い。
本年度は、各種ミトコンドリアCa2+輸送体の血管平滑筋特異的高発現マウスを用いて、低酸素誘発PAHモデル実験を実施した。これまでの実験結果により、低酸素誘発PAHモデル実験においてPAHの病態が重症化するミトコンドリアCa2+輸送体高発現マウスを見出した。そこで、現在、このミトコンドリアCa2+輸送体の遺伝子欠損マウスを用いた低酸素誘発PAHモデル実験を実施する準備を進めている。また、今後は、in vivo病態モデル実験のみならず、ミトコンドリアCa2+輸送体の遺伝子改変マウスから調製した培養肺動脈平滑筋細胞を用いて、低酸素処置による血管平滑筋細胞内Ca2+シグナル異常および細胞増殖機能変化についてin vitro実験を進めていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前述のとおり、研究計画に基づいて、各種ミトコンドリアCa2+輸送体高発現マウスの低酸素誘発肺高血圧モデル実験を実施し、その病態機序に関わるミトコンドリアCa2+輸送体を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、実験計画に基づいて、ミトコンドリアCa2+輸送体の各種遺伝子欠損マウスを用いた低酸素誘発PAHモデル実験を実施する予定である。また、ミトコンドリアCa2+輸送体の各種遺伝子改変マウスから調製した培養肺動脈平滑筋細胞を用いて、低酸素処置による血管平滑筋細胞内Ca2+シグナル異常および細胞増殖機能変化についてin vitro実験を実施する予定である。
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