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2020 年度 実施状況報告書

MCU/NCLX輸送バランス異常に基づく肺高血圧発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K16509
研究機関福岡大学

研究代表者

田頭 秀章  福岡大学, 医学部, 講師 (90735028)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードミトコンドリア / 肺高血圧症
研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、肺血管過収縮や肺血管リモデリングにより肺小動脈が狭窄し、平均肺動脈圧が25 mmHg以上となる難治性の疾患であり、肺動脈 圧の高い状態が続くことにより右心不全に至る。肺血管過収縮や肺血管リモデリングの原因として、肺動脈平滑筋細胞のCa2+制御異常が推察されているが、その分子機序の詳細は不明である。現在、PAH治療薬として、プロスタサイクリン製剤、エンドセリン受容体拮抗薬、PDE5阻害薬などの血管拡張薬が臨床応用されているが、予後の十分な改善には至っていない。近年、ミトコンドリア内膜に存在するCa2+輸送体として、Ca2+流入系であるMCUとCa2+流出系のNCLXが同定された。しかしながら、これら ミトコンドリアCa2+輸送体の生理学的役割および病態学的意義については未だ不明な点が多い。本研究では、PAHの新規治療標的として、ミトコンドリアCa2+輸送体が有用であるかを明らかにする。昨年度は、各種ミトコンドリアCa2+輸送体の血管平滑筋特異的高発現マウスを用いて、低酸素誘発PHモデル実験を実施し、低酸素誘発PHモデル実験においてPAHの病態が重症化するミトコンドリアCa2+輸送体高発現マウスを見出した。
本年度は、このミトコンドリアCa2+輸送体の遺伝子欠損マウスを用いた低酸素誘発PAHモデル実験を実施した。その結果、遺伝子高発現マウスとは逆に、低酸素誘発性PH病態が抑制されることを見出した。また、ミトコンドリアCa2+輸送体の遺伝子改変マウスより初代培養肺動脈平滑筋細胞を採取した。今後は、これらの細胞を用いて、ミトコンドリア機能、Ca2+動態について解析していく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前述のとおり、研究計画に基づいて、各種ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子欠損マウスの低酸素誘発肺高血圧モデル実験を実施し、あるミトコンドリアCa2+輸送体がPAH病態機序に関わる可能性を裏付ける成果を得た。また、今後のin vitro実験に用いる実験技術およびツールもそろえることができた。

今後の研究の推進方策

今後は、実験計画に基づいて、ミトコンドリアCa2+輸送体の各種遺伝子改変マウスから調製した培養肺動脈平滑筋細胞を用いて、低酸素処置による血管平滑筋細胞内Ca2+動態の変化、細胞増殖機能変化、およびミトコンドリア機能変化についてin vitro実験を実施し、病態機序を解明していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

昨年度は、培養細胞の実験系を予定より行わなかったため、培養用品の費用が余る形となった。今年度は、in vitro実験系をメインに行う予定であるので全額使用予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Genetic knockout and pharmacologic inhibition of NCX1 attenuate hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension2020

    • 著者名/発表者名
      Nagata A, Tagashira H, Kita S, Kita T, Nakajima N, Abe K, Iwasaki A, Iwamoto T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 529(3) ページ: 793-798

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.06.045.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sodium-calcium exchanger 1 is the key molecule for urinary potassium excretion against acute hyperkalemia2020

    • 著者名/発表者名
      Shoda W, Nomura N, Ando F, Tagashira H, Iwamoto T, Ohta A, Isobe K, Mori T, Susa K, Sohara E, Rai T, Uchida S.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 15(6) ページ: e0235360

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0235360.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Vascular smooth muscle NCX1 as a potential drug target for pulmonary arterial hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Tagashira, Asahi Nagata, Satomi Kita, Kohtaro Abe, Takahiro Iwamoto
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] The pathophysiological role of vascular smooth muscle NCX1 for pulmonary arterial hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Tagashira, Asahi Nagata, Tomo Kita, Satomi Kita, Takahiro Iwamoto
    • 学会等名
      65th Biophysical Society Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Characteristics of sudden death in cardiac-specific conditional NCX1 knockout mice2021

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Tagashira, Satomi Kita, Takahiro Iwamoto
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会

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公開日: 2021-12-27  

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