膵管癌におけるρ0形質とゲムシタビン耐性獲得との関連性の解析

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16564
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20783872)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ゲムシタビン / 酸化ストレス / ミトコンドリアDNA / ρ0形質 / 薬剤耐性

研究実績の概要

ヒト膵管癌細胞株MIA-PaCa-2(MIA-P)から樹立したゲムシタビン（GEM）耐性株MIA-Gを比較すると、MIA-GはミトコンドリアDNA量は保たれていたが、TFAMの減少、フラックスアッセイによるミトコンドリア呼吸商の低下が見られ、部分的ρ0形質を有していた。一方、MIA-Gはグルタミン取り込みが亢進しており、グルタミン分解とグルタチオン生成が亢進していた。MIA-PはMIA-Gよりも酸化的リン酸化によるエネルギー産生が優位で、GEM処理によっても酸化的リン酸化は保持され多量の酸化ストレスを生じた。これに対し、MIA-GはGEM処理により酸化的リン酸化は抑制され、グルタミン分解などによる乳酸発酵が促進された。これとともに、グルタチオン生成によるレドックス効果によりGEMによる酸化ストレスの生成は抑制されており、GEMの抗腫瘍効果の低減をもたらしたと考えられた。MIA-Pにおいても抗酸化剤で処理するとGEM効果は減少した。これらの知見から、GEMの抗腫瘍効果には酸化ストレスが重要な役割を果たしており、エネルギー代謝のリプログラミングによる酸化ストレスの抑制がGEM耐性を誘導すると考えられた。また、GEM処理によるミトコンドリアDNA障害による部分的ρ0形質がエネルギー代謝のリプログラミングをもたらしており、GEM処理そのものがGEM耐性を誘導すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

エネルギー代謝のリプログラミングによるGEM耐性誘導機構を明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

エネルギー代謝のリプログラミングによる薬剤耐性を阻害する方法について検討を行う。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Targeting claudin‐4 enhances chemosensitivity in breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Yi、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara‐Tani Rina、Mori Shiori、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1840～1850
  • DOI: 10.1111/cas.14361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Clostridium perfringens Enterotoxin on YAP Activation in Colonic Sessile Serrated Adenoma/Polyps with Dysplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3840～3840
  • DOI: 10.3390/ijms21113840
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diabetes mellitus is associated with liver metastasis of colorectal cancer through production of biglycan-rich cancer stroma (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Mori Takuya、Kishi Shingo、Mori Shiori、Matsushima-Otsuka Sayako、Nishiguchi Yukiko、Goto Kei、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 2982～2994
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of cancer-derived myocardial impairments using a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Yoshihiro、Nukaga Shota、Mori Takuya、Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Goto Kei、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 3712～3722
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Stem Cell Property of Pterostilbene in Gastrointestinal Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Shiori、Kishi Shingo、Honoki Kanya、Fujiwara-Tani Rina、Moriguchi Takuma、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Tsukamoto Shinji、Fujii Hiromasa、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 9347～9347
  • DOI: 10.3390/ijms21249347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Malic Enzyme 1 Is Associated with Tumor Budding in Oral Squamous Cell Carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Chie、Kirita Tadaaki、Yamamoto Kazuhiko、Mori Shiori、Luo Yi、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Mori Takuya、Goto Kei、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 7149～7149
  • DOI: 10.3390/ijms21197149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ρ0細胞の復帰変異株における悪性形質の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 汐莉、谷 里奈、岸 真吾、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] クレアチン・キナーゼの大腸癌細胞における役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 喜多真由、岸真吾、森汐莉、谷 里奈、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] Mitochondria metabolism is correlated with gemcitabine resistance in MIA-PaCa-2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Mori S, Kishi S, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] Alteration of ρ0 cells in in vivo environment (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] The creatine kinase is a metabolic vulnerability in Osteosarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Hojo Y, Owar T, Mori T, Nukaga S, Kita M, Sasaki R, Honoki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer