研究課題
本研究では星細胞がビタミンA貯蔵細胞であり，ビタミンAの活性体であるレチノイン酸が欠乏した状態では星細胞が筋線維芽細胞様の形態に変化して活性化すること，膵がんでは豊富な線維化がみられることに着目した．膵臓以外でのこれまでの当研究室の成果から，レチノイン酸代謝酵素であるCYP26A1の異常発現が星細胞でのレチノイン酸欠乏を引き起こし，さまざまな病態と関連することが明らかとなっている．これらを踏まえ，CYP26A1の異常発現を原因として膵星細胞でレチノイン酸が欠乏し，活性化して膵がん間質の線維化や悪性形質の促進に関わると考えた．これまでの実験結果から，膵がん組織ではCYP26A1は主にがん細胞において高発現していることが明らかとなった．また，高分化ながんではCYP26A1の発現が高度であり低分化ながんでは発現が有意に低下することも示された．膵がん細胞株を用いた検討では，薬理学的濃度のレチノイン酸処置によって増殖能のマーカーであるKi-67発現が増加すること，マイグレーションが更新することが示された．これらのことからは，がん細胞単独ではCYP26A1の高発現が腫瘍抑制的に働くことが示唆された．今後は，がん細胞におけるCYP26A1の役割の解明を引き続き行うとともに，がん細胞でCYP26A1が高発現することが周囲の膵星細胞のレチノイン酸欠乏の原因になりうるかといった微小環境との関連も含めた解析を行い，膵星細胞を含む間質とがん細胞の相互作用の観点から病態を解明していきたい．
3: やや遅れている
膵がん組織の免疫組織化学的手法による網羅的検討では，当初の予備検討で得られていた結果とは異なるCYP26A1の染色態度を示した．そのため膵がん細胞株でのCYP26A1発現の検討や，レチノイン酸投与による機能解析を行った．また，CRISPR-CAS9を用いたCYP26A1ノックアウト株の樹立を試みているが現在のところ樹立には至らず難渋しているため当初の計画よりはやや遅れている．
当初の計画とは異なる部分として，がん細胞株でのCYP26A1発現の意義を，ノックアウト株を用いて解析したい．また、その上で当初の計画通り膵星細胞やがん関連線維芽細胞といった間質成分との相互作用の視点から膵がんの病態理解を目指す．
膵がん細胞株におけるCYP26A1ノックアウト株を作製し，トランスクリプトームによる網羅的解析を行う予定であったが，株の樹立に難渋し解析が次年度の予定となったため．
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Am J Pathol.
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10.1016/j.ajpath.2019.01.013.
