研究課題
移植片対宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) は造血幹細胞移植後の重篤な合併症である。GVHD の原因は移植片に含まれるドナー T 細胞の過剰な活性化であるが、現行の治療のみでは不十分な場合もあり、新たな治療法の開発が急務である。制御性 T 細胞 (Regulatory T, Treg) は多様な免疫寛容の機構を有しており、有用な治療標的となり得るが、その活性化制御機構は十分に解明されていない。申請者は、マウス GVHD モデルにおいて免疫受容体 DNAM-1 欠損 Treg 細胞が免疫抑制機能を増強させたことから、DNAM-1がTreg細胞の機能調節に重要な役割を担うと考えた。GVHDマウスより単離した細胞を用いて解析を行なったところ、DNAM-1がTreg細胞のAKT-mTORC1経路を活性化させることを見出した。さらに、DNAM-1によって過剰に活性化したAKT-mTORC1経路はTreg細胞のマスター転写因子であるFoxp3発現を減弱させた。DNAM-1シグナルはNK細胞やCD8陽性T細胞の活性化を促進することが知られているが、Treg細胞におけるDNAM-1シグナルはAKT-mTORC1経路とFoxp3発現に影響を与えなかった。そこで、炎症に暴露されたTreg細胞に高発現し、DNAM-1と共通のリガンドを認識する抑制性受容体TIGITに着目した。その結果、DNAM-1は細胞膜上でTIGITとリガンドの競合を引き起こし、本来であればAKT-mTORC1経路の抑制を介してFoxp3発現の維持に寄与するTIGITシグナルを減弱させることを明らかにした。本研究は、Treg細胞を標的としたGVHDの治療法開発につながる分子機構を解明したという点において、基礎的・臨床的に極めて重要な意義を持つ。
すべて 2021
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
巻: 118 ページ: -
10.1073/pnas.2021309118