新規のシグナル伝達経路による乳癌および婦人科癌の悪性形質制御機構

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16615
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 杉本 幸太郎 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (40791009)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: がん / 核内受容体 / 細胞間接着 / 乳癌 / 子宮体癌

研究実績の概要

シグナル伝達の起点として液性因子、細胞間接着、および細胞基質間接着があり、そのうち液性因子によるものは比較的よく解明されている一方で、細胞間接着による遺伝子発現調節機構は多くが未解明である。我々は以前、細胞間接着分子クローディン-6 (CLDN6)が幹細胞の上皮分化トリガーとして機能することを報告した。本研究ではその系を用いてCLDN6を起点とするシグナル伝達経路の全容および同経路によるがんの細胞制御機構を解明すべく研究を進めた。まずマウスF9幹細胞を用いて、CLDN6による上皮分化誘導機構についてシグナル伝達に着目しながら分子生物学的に解析した。続いて子宮体がん切除検体および子宮体がん細胞株を用いて、同シグナル経路による細胞制御機構を解析した。最後に乳がん切除検体および乳がん細胞株を用いて、同様に検討した。CLDN6はSrcファミリーキナーゼ(SFK)/PI3K/AKT経路を介してレチノイン酸受容体γ (RARγ)をセリンリン酸化した。さらにCLDN6は同様の経路でエストロゲン受容体α (ERα)もセリンリン酸化し、これが子宮体がんの悪性形質を増強することが解った。また乳がんではCLDN4が同様に肝X受容体β (LXRβ)を活性化し、がんの進展に寄与することが示唆された。このCLDN－核内受容体経路は他の器官や病態にも関与する可能性が考えられ、様々な疾患に対する治療標的としての可能性も期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The claudin-transcription factor signaling pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Kotaro、Chiba Hideki
  • 雑誌名: Tissue Barriers 巻: in press ページ: 1908109～1908109
  • DOI: 10.1080/21688370.2021.1908109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Claudin-12 Expression Predicts Poor Prognosis in Cervical Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Rahman Abidur、Kobayashi Makoto、Sugimoto Kotaro、Endo Yuta、Kojima Manabu、Furukawa Shigenori、Watanabe Takafumi、Soeda Shu、Hashimoto Yuko、Fujimori Keiya、Chiba Hideki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 3774～3774
  • DOI: 10.3390/ijms22073774
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kr?ppel-like factor 1 is a core cardiomyogenic trigger in zebrafish (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Masahito、Geng Fan-Suo、Humphreys David T.、Kristianto Esther、Sheng Delicia Z.、Hui Subhra P.、Zhang Yuxi、Sugimoto Kotaro、Nakayama Maki、Zheng Dawei、Hesselson Daniel、Hodson Mark P.、Bogdanovic Ozren、Kikuchi Kazu
  • 雑誌名: Science 巻: 372 ページ: 201～205
  • DOI: 10.1126/science.abe2762
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant Claudin-6?Adhesion Signaling Promotes Endometrial Cancer Progression via Estrogen Receptor α (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Manabu、Sugimoto Kotaro、Kobayashi Makoto、Ichikawa-Tomikawa Naoki、Kashiwagi Korehito、Watanabe Takafumi、Soeda Shu、Fujimori Keiya、Chiba Hideki
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble JAM-C Ectodomain Serves as the Niche for Adipose-Derived Stromal/Stem Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Morio、Sugimoto Kotaro、Mabuchi Yo、Yamashita Rina、Ichikawa-Tomikawa Naoki、Kaneko Tetsuharu、Akazawa Chihiro、Hasegawa Hiroshi、Imura Tetsuya、Chiba Hideki
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 ページ: 278～278
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The region‐selective regulation of endothelial claudin‐5 expression and signaling in brain health and disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Chiba Hideki、Ichikawa‐Tomikawa Naoki、Imura Tetsuya、Sugimoto Kotaro
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/jcp.30357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial Myocarditis in a Patient with Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Rina, Tanaka Mizuko, Chiba Hideki, Sugimoto Kotaro
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 4 ページ: 169～170
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonin/5-HT1A Signaling in the Neurovascular Unit Regulates Endothelial CLDN5 Expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Kotaro、Ichikawa-Tomikawa Naoki、Nishiura Keisuke、Kunii Yasuto、Sano Yasuteru、Shimizu Fumitaka、Kakita Akiyoshi、Kanda Takashi、Imura Tetsuya、Chiba Hideki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 254～254
  • DOI: 10.3390/ijms22010254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Aberrant Claudin-6 Expression in Endometrial Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima Manabu、Sugimoto Kotaro、Tanaka Mizuko、Endo Yuta、Kato Hitomi、Honda Tsuyoshi、Furukawa Shigenori、Nishiyama Hiroshi、Watanabe Takafumi、Soeda Shu、Fujimori Keiya、Chiba Hideki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 2748～2748
  • DOI: 10.3390/cancers12102748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of the Lactococcus Lactis 11/19-B1 Strain on Atopic Dermatitis in a Clinical Test and Mouse Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takato、Nishiyama Kyoko、Kawata Koji、Sugimoto Kotaro、Isome Masato、Suzuki Shigeo、Nozawa Ruriko、Ichikawa Yoko、Watanabe Yoshihisa、Suzutani Tatsuo
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 ページ: 763～763
  • DOI: 10.3390/nu12030763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] クローディン-6による子宮体癌の悪性形質増強機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉本 幸太郎
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [産業財産権] 女性ホルモン依存性がんの悪性度及び予後の判定のためのバイオマーカー (2020)
  • 発明者名: 杉本 幸太郎、千葉 英樹
  • 権利者名: 杉本 幸太郎、千葉 英樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-182020