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2021 年度 実績報告書

Th2細胞分化過程におけるレギュロームマップ作成と新規エピゲノム制御因子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 19K16683
研究機関千葉大学

研究代表者

木内 政宏  千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30823629)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード免疫 / ヘルパーT細胞 / エピジェネティクス / TCR / H3K4メチル化 / CXXC1 / Th2
研究実績の概要

免疫系における遺伝子転写のエピジェネティックな制御は、正常および病的な炎症を適切に制御するために重要である。エピジェネティックな修飾の代表例は、DNAシトシンのメチル化とヒストン修飾であり、これらの異常は、リンパ球やマクロファージなどの免疫細胞の機能異常ひいては病的な炎症や自己免疫疾患を引き起こす。哺乳類ゲノム中のCG配列の70-80%はシトシンメチル化を示し、遺伝子発現の抑制を担う機構として広く認知されている。システイン(C)を多く含むCxxCドメインは、非メチル化CG配列に結合し、様々な転写調節因子と相互作用して、エピゲノムの制御を行う。
これらのCXXC1ドメインを持つ分子の中で、最初に同定されたCxxCドメインを持つタンパク質であるCXXC1は、非メチル化CG配列に結合することも明らかとなっている。我々は、このCXXC1に着目しその免疫系における働きを解析した。
CXXC1はヒストンH3K4メチル化酵素SETD1A/Bと相互作用し、ES細胞における遺伝子制御に関わることが知られていたが、免疫系における働きについてはほとんど報告がなかった。我々は、CXXC1がT細胞受容体(TCR)及び共刺激受容体(coreceptor)からの刺激によってオンオフが制御される遺伝子群の制御に重要であることを突き止めた。特に、Th2において、CXXC1依存的に制御される遺伝子が、CXXC1を含むヒストンH3K4メチル化酵素複合体を介して分化後期に遺伝子発現を再上昇させることで、Th2細胞の過剰な分化を抑制し、適切な分化に誘導する新規の分化制御機構を明らかにした。また、Cxxc1欠損マウスでは、Th1細胞およびTh2細胞の両方を介する好中球・好酸球混合型の病的炎症が増強されることを示唆し、CXXC1は、抗原特異的なTh1およびTh2細胞の適切な分化を制御することで、病的炎症を抑制していることが明らかとなった。本年度、これらの結果をまとめ、Kiuchi et al., J Exp Med. 2021に報告を行った。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses2022

    • 著者名/発表者名
      Shinoda Kenta、Choe Andrea、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Hoki Jason S.、Suzuki Akane S.、Bose Neelanjan、Appleton Judith A.、Aroian Raffi V.、Schroeder Frank C.、Sternberg Paul W.、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119(9) ページ: -

    • DOI

      10.1073/pnas.2108686119

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain‐containing proteins2021

    • 著者名/発表者名
      Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Immunological Reviews

      巻: 305 ページ: 137~151

    • DOI

      10.1111/imr.13056

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system2021

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y、Iwamura Chiaki、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Hashimoto Kahoko、Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 33(12) ページ: 699~704

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab053

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] マウス気管移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
    • 雑誌名

      移植

      巻: 56(1) ページ: 94

  • [雑誌論文] マウス同所性肺移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 苅田 涼, 平井 有紀, 太枝 帆高, 西井 開, 伊藤 祐輝, 小野里 優希, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
    • 雑誌名

      日本呼吸器外科学会雑誌

      巻: 35(3) ページ: RO17-1

  • [雑誌論文] 生化学(分子生物学)2 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態形成機構2021

    • 著者名/発表者名
      木内 政宏, 平原 潔, 中山 俊憲
    • 雑誌名

      Annual Review 神経

      巻: 2021 ページ: -

  • [学会発表] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Eiryo Kawakami., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
    • 学会等名
      第50回 日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Trithorax Cxxc1-directed epigenetic machinery licensing CD4+ T cell differentiation2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Tomomi Ichikawa., Eiryo Kawakami., Naoya Takayama., Koji Eto., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
    • 学会等名
      第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html

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公開日: 2022-12-28  

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