| 研究課題/領域番号 |
19K16711
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
西川 義浩 京都大学, 医学研究科, 医員 (80802785)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 膵癌 / ELF3 |
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| 研究実績の概要 |
ELF3はETSファミリーに属する転写因子の一つである。正常組織においては、細胞周期、分化、増殖、アポトーシスのコントロールなどを行っているとされているが、近年各種癌における発現の異常が報告され、注目されている。一方、膵癌は多数の遺伝子異常の蓄積により、化生性変化 (ADM; acinar-to-ductal metaplasia) 、膵前癌病変 (PanIN; pancreatic intraepithelial neoplasia) を経て多段階に浸潤癌（PDAC; pancreatic ductal adenocarcinoma）へと至ることが知られている。膵臓において免疫化学染色によるELF3の発現を評価したところ、正常膵では発現が低いものの、膵前癌病変から進行癌に至るまで強く発現することを確認した。ELF3が、膵癌形成に関与する可能性が考えられたが、これまでに膵癌におけるELF3の具体的な機能解析はなされていない。そのため、本研究では、ELF3が正常膵組織・膵癌において果たす役割の解明と、それが膵癌の病態形成にいかに寄与するか、治療標的となり得るかを明らかにすることを目的とした。
そのため、平成31年度は、（１）ヒト検体を用いた膵癌におけるELF3発現の臨床的意義の検討を行った。（２）Cre/LoxP systemにより組織特異的にElf3をノックアウト可能なマウスモデルを作成し、正常膵の発生・ホメオスタシスの維持におけるELF3の役割の検討を行った。（３）膵癌形成においてElf3が果たす役割の検討を行うため、Cre/LoxP systemにより膵臓に特異的に遺伝子変異を導入可能な膵癌モデルマウスと、Elf3 floxマウスを掛け合わせることで、その準備を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ELF3が正常膵組織・膵癌において果たす役割の解明と、それが膵癌の病態形成にいかに寄与するか、治療標的となり得るかを明らかにすることを目的に、平成31年度は下記の検討を行った。
（１）ヒト検体を用いた膵癌におけるELF3発現の臨床的意義の検討：ヒト膵癌検体を用いた免疫組織学的な検討では、多くの膵癌においてELF3の発現を認めた。mRNAの発現と予後の検討では、ELF3 mRNAの発現が高いほど膵癌の予後が悪い傾向を確認でき、ELF3が膵癌において重要な役割を果たしていることが示唆された。
（２）正常膵におけるELF3の役割の検討：Cre/LoxP systemにより組織特異的にElf3をノックアウト可能なマウスモデル(Pdx1-Cre;Elf3 flox)を作成し、正常膵の発生・ホメオスタシスの維持におけるELF3の役割の検討を行った。ELF3ノックアウトマウスは、正常に発生し、膵臓に明らかな形態異常は認めなかった。また、炎症モデルにおいても、明らかな差異は認めず、ELF3は膵臓の発生、ホメオスタシスの維持においては、重要な役割を果たしていないと考えられた。
（３）膵癌形成におけるElf3が果たす役割の検討：Cre/LoxP systemにより膵臓に特異的に遺伝子変異を導入可能な膵癌モデルマウスと、Elf3 floxマウスを掛け合わせたマウス(Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D;Elf3 flox)を作成した。現在マウスの作成、飼育を行い、解析を進めている段階である。Elf3の過剰発現モデル(Rosa26-LSL-Elf3)も並行して作成しているが、まだ完成に至っていない状態である。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度は、まずは上記の膵癌マウスモデルの解析を進め、ELF3が膵癌において果たす役割の検討を行う。その上で、（１）膵癌モデルマウスで形成された腫瘍を、Western blotting、qRT-PCRなどによる解析を行うことで、どのようなメカニズムによって腫瘍形成に影響を与えているか、検討する。（２）さらにその結果を基に、in vitroの検討により、メカニズムの検証を行う。
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