ADAM9を標的とし、NK細胞傷害活性増強による癌自然免疫療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16723
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 荒井 潤 昭和大学, 医学部, 講師 (30766176)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: MICA / NK細胞 / 癌免疫 / 肝細胞癌 / ロイコトリエン拮抗薬

研究実績の概要

「GWAS肝癌感受性遺伝子MICAを標的とした肝癌治療戦略」における研究成果として、2種のロイコトリエン拮抗薬が、MHC class I polypeptide-related sequence A (MICA)の切断酵素であるa disintegrin and metalloprotease9 (ADAM9)の活性を抑制することで、膜型MICAの切断を抑え肝癌細胞上の膜型MICAを増加させることを示した。両薬剤はレゴラフェニブとの併用により膜型MICAをより強力に増加させることからNatural Killer細胞による癌免疫を賦活化させることを明らかにした（Cancer Immunol Immunother. 2021）。
さらに拡大した検討により、複数のレチノイドもADAM9を抑制し膜型MICAの切断を抑止すること、さらにはレチノイドの効果発現に関与する受容体であるRXRαが膜型MICAの切断に寄与していることも明らかにした（Anticancer Res. 2021 in press）。これらを用いることでADAM9を標的とした肝発癌抑止法が開発できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Leukotriene receptor antagonists enhance HCC treatment efficacy by inhibiting ADAMs and suppressing MICA shedding (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai Jun、Goto Kaku、Otoyama Yumi、Nakajima Yoko、Sugiura Ikuya、Kajiwara Atsushi、Tojo Masayuki、Ichikawa Yuki、Uozumi Shojiro、Shimozuma Yuu、Uchikoshi Manabu、Sakaki Masashi、Nozawa Hisako、Nakagawa Ryo、Muroyama Ryosuke、Kato Naoya、Yoshida Hitoshi
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 70 ページ: 203～213
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02660-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased expression of interferon‐stimulated genes in B cells of patients with chronic hepatitis C during interferon‐free therapy potentially suggests the eradication of hepatitis C virus in the B cells: A cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai Jun、Ito Takayoshi、Shimozuma Yuu、Uchikoshi Manabu、Nakajima Yoko、Sakaki Masashi、Uozumi Shojiro、Kajiwara Atsushi、Sugiura Ikuya、Otoyama Yumi、Nozawa Hisako、Kurihara Toshikazu、Eguchi Junichi、Nomura Norihiro、Sakuma Dai、Sato Masashi、Deguchi Yoshio、Yoshida Hitoshi
  • 雑誌名: Health Science Reports 巻: 3 ページ: 1～10
  • DOI: 10.1002/hsr2.176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laparoscopic Treatment of a Hepatoduodenal Ligament Schwannoma With Infrared Indocyanine Green Fluorescence (2020)
  • 著者名/発表者名: TOMIOKA KODAI、AOKI TAKESHI、KOIZUMI TOMOTAKE、ELEWA AHMED、KUSANO TOMOKAZU、MATSUDA KAZUHIRO、NOGAKI KOJI、TASHIRO YOSHIHIKO、WADA YUSUKE、HAKOZAKI TOMOKI、SHIBATA HIDEKI、HIRAI TAKAHITO、YAMAZAKI TATSUYA、SAITO KAZUHIKO、ENAMI YUTA、SUGIURA IKUYA、NAKAJIMA YOKO、ARAI JUN
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 34 ページ: 2037～2041
  • DOI: 10.21873/invivo.12004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肝発癌感受性分子MICAの切断阻害を目的としたADAM9酵素活性抑制薬の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 音山裕美,荒井潤,吉田仁
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] レチノイン酸による肝発癌感受性分子MICAの制御効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 音山裕美,荒井潤,杉浦育也,中島陽子,梶原敦,市川雪,魚住祥二郎,下間祐,打越学,坂木理,後藤覚,中川良,室山良介,加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ADAM9酵素活性阻害によるMICA-NK axisを標的とした肝癌治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒井潤,後藤覚,音山裕美,杉浦育也,中島陽子,梶原敦,市川雪,魚住祥二郎,下間祐,打越学,坂木理,中川良,室山良介,加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レゴラフェニブ治療が大腸癌に与えるNK細胞活性化シグナルへの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒井潤,後藤覚,音山裕美,杉浦育也,中島陽子,梶原敦,市川雪,魚住祥二郎,下間祐,打越学,坂木理,中川良,室山良介,加藤直也,吉田仁
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会