研究課題
本研究は静止状態の造血幹細胞において特異的に高発現するGalectin-3 (Gal-3) に着目し、その造血幹細胞の自己複製を維持する分子機構を解明する。その結果から、細胞増殖が異常化している白血病幹細胞との「差異」を明らかにし、白血病幹細胞を標的とした新規治療法の開発を目指す。Gal-3欠損マウスではG0/G1期の造血幹細胞が顕著に減少しており、骨髄再構築能の低下が認められた。これはGal-3が細胞周期制御によって造血幹細胞の休眠状態を維持することを明らかになった。この分子機構では骨髄ニッチ細胞から分泌されるAngiopoietin-1あるいはThrombopoietinが造血幹細胞表面のTie2あるいはMplを活性化する。そして、下流のPI3K/AKTシグナルを経由してNF-ｋBの核内に移行を促進することでGal-3の転写が誘導される。このように産生されたGal-3は、転写因子Sp1と結合して、p21の転写を促進する。その後、細胞内におけるp21飽和により造血幹細胞の休眠状態を維持する。一方、Regnase-1を欠損させた白血病の発症マウスを用いて、白血病幹細胞におけるGal-3の維持機構を検討したところ、白血病幹細胞ではGal-3の発現が有意に減少しており、Gal-3の過剰発現により白血病幹細胞の維持に関連する因子であるNR0B1、LEF1及びCDH1などが有意に減少することで、白血病発症マウスの寿命を延長できることが明らかになった。本研究成果を通して、骨髄ニッチ因子による造血幹細胞の休眠状態制御が可能になれば、有効な幹細胞の培養・移植、幹細胞を守る抗がん剤治療，さらにはがん幹細胞への適用などへの応用に寄与できると推測される。
すべて 2023
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Pathology and Oncology Research
巻: 29 ページ: 1610867
10.3389/pore.2023.1610867
