慢性炎症に起因するメタボライトを介したNASH肝癌の発癌メカニズムの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K16749
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 有馬 浩太 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10792616)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / NASH / 肝細胞癌 / 15-PGDH / 代謝物

研究実績の概要

肝癌はウイルス性肝炎を介したものが主流であったが、感染予防や新規抗ウイルス薬の開発により減少傾向にある。一方、食生活の欧米化などにより肥満や生活習慣病を背景とした非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）由来の肝癌が増加しており、NASH肝癌の発癌予防および新規治療戦略が必要不可欠である。肥満に由来する肝発癌メカニズムとしてPGE2シグナルは最も重要な炎症性シグナルとして世界的に注目を集めており、近年PGE2の分解酵素である15-PGDHの生体内での重要性が認識され始めている。本研究の目的は、15-PGDH発現がNASH肝癌の発癌・進展に与える影響についてNASH肝癌マウスモデルを用いて検証し、同時にその臨床的意義を明らかにすることである。
まずNASH肝癌モデルマウスを用い、実際に約20週齢で背景肝にヒトNASH様の所見を呈し、HCCが自然発症することを確認した。このマウスの15-Pgdh発現をknockoutすることで、自然発症するHCCの数も大きさも著明に増加することを確認した。また各種免疫組織学的染色を行い、15-Pgdh knockoutマウスの方が背景肝の線維化や脂肪細胞が増加しており、NASHの病態がより悪化していることが示唆された。腫瘍組織中のKi-67陽性細胞も15-Pgdh knockoutマウスにおいて増加しており、腫瘍としての悪性度が高いことが示唆された。腫瘍細胞中の免疫細胞をFACSで抽出して遺伝子発現を評価したところ、15-Pgdh knockoutマウスにおいて免疫細胞が増加しているもののexhaustしている可能性が示唆された。今後、腫瘍組織中の網羅的なRNA sequencingによる遺伝子発現解析および網羅的代謝物解析を行い、15-Pgdh knockout NASH由来HCC中で活性化または不活化したsignalおよび代謝経路の同定を目指す。今後、これらの知見に基づいて15-PGDH発現がNASH由来HCCに与える影響について詳細に検討を行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani JA, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 ページ: 108779～108779
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical role of serum programmed death ligand 1 in patients with hepatocellular carcinoma: Where does it come from? (2020)
  • 著者名/発表者名: Elmezayen Hatem A.、Okabe Hirohisa、Baba Yoshifumi、Yusa Toshihiko、Itoyama Rumi、Nakao Yosuke、Yamao Takanobu、Umzaki Naoki、Tsukamoto Masayo、Kitano Yuki、Miyata Tatsunori、Arima Kota、Hayashi Hiromitsu、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 50 ページ: 569～576
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01920-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani JA, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 ページ: 3222～3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3803
  • 査読あり